铂类药物，再创辉煌已渺茫！

化学结构中存在重金属元素的药物，相对而言不多，铂类药物的存在，绝对是一枝独秀。曾几何时，铂类药物获得了全球众多化学家的青睐，在寻找铂类抗癌药物的过程中，成千上万的化合物被设计合成，且近30个化合物进入临床阶段，但大多却因疗效、毒性等问题而被淘汰，除了今日还在临床上使用的顺铂、卡铂等几个已上市多年的铂类药物之外，近几年的铂类抗癌药物的研发基本处于停滞状态，是否铂类药物的历史篇章终将止于此，实在是还未可知！

铂是一种贵重金属，铂类药物在临床上主要应用于肿瘤疾病的治疗，治疗机理主要是依靠铂类产品对细胞的细胞毒作用。从1967年顺铂被人们发现具有抗癌活性以来，含铂金属的抗癌药物的应用和研究得到了前所未有的发展。今天，这类药物已发展成为了癌症化疗中不可缺少的药物，我国所有的癌症化疗方案中以铂为主或有铂类药物参与配伍的约有70%-80%。目前在临床上使用的铂类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等，而国内仿制较多的品种为奥沙利铂。

临床上，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，如顺铂、卡铂、奥沙利铂用于联合化疗；同时，顺铂及卡铂一直也是治疗睾丸癌，尤其是非精原细胞性、卵巢癌的主要治疗药物，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一。随着恶性肿瘤的高发病症从原来的口腔癌、肺癌等转变为大肠癌、直肠癌及腺癌，以奥沙利铂为代表的新的铂制剂在大肠癌、直肠癌等疾病的治疗上还是受到了肯定......

铂类药物，首先在化学结构上通常具有以下特点：

①均为空间顺式结构；

②中心离子都是金属铂离子；

③均符合经典构效关系。

而所谓经典构效关系就是顺铂(DDP)之后上市的铂类药品，均是在DDP为母体分子结构基础上优化、修饰产生的DDP衍生物。其简要研发过程是，早期研究揭示DDP的肾毒性、耳毒性、神经毒性主要与其中心铂离子一侧的离去基团“氯离子”太活跃有关。因此，在二代铂药物开发设计中，以相对稳定的“环丁烷羧酸”、“乙醇酸”分别取代DDP分子结构上的“氯离子”，即衍生出卡铂(CBP)和奈达铂(NDP)。

但是，二代铂药品上市后又出现了一二代铂药品可发生高度交叉耐药(DDP与CBP交叉耐药度高达90%)的新问题。进一步研究发现，一二代铂药品高度交叉耐药的主要原因是其中心铂离子左侧的载体配基都是相同的“二氨基”。为此，在3代铂药物开发设计中，奥沙利铂(OXA)对二氨基进行了“环己烷修饰”，洛铂(LBP)对二氨基进行了“环丁烷修饰”；同时，三代铂药物设计中还汲取了二代铂药品设计的成功经验，奥沙利铂(OXA) 离去基团选用了更为稳定的“草酸”，LBP离去基团选用了更为稳定的“乳酸”。一二三代铂药品离去基团稳定性依次增加，是构成其不良反应依次减低的化学结构基础。

铂类药物的作用机制整体类似，以顺铂为例，其与烷化剂类似，进入细胞后发生水化并与双氯配体解离，促使顺铂和靶目标DNA分子内的鸟嘌呤和腺嘌呤的N7原子络合，形成链内或链间的闭合环状复合物DDP-DNA而改变DNA的分子构象，干扰DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错误编码或DNA与核蛋白及胞浆蛋白结合。

图1：铂类抗肿瘤药品作用机制

通过药渡数据查询，目前已上市的铂类药物主要有以下药物：

顺铂

顺铂(DDP)，Cisplatin，又称顺氯氨铂，是最早被发现的铂类药物。1967年它的顺式异构体被美国Rosenberg教授发现具有抗癌作用，并于1969年始被应用于临床研究。顺铂在临床使用中经历了三次考验。第一次是1974年，当时它的疗效己被广泛肯定，但由于它的肾毒性较严重，使临床研究一度停顿，直到1976年通过水化作用或与利尿剂联合使用，使其肾毒性大大缓解，才又进一步推动了它的临床研究；第二次是在一段时间内，被局限应用在睾丸肿瘤、卵巢癌等几个少数癌症种类当中，直到1976年顺铂被发现与5-氟尿嘧啶等其他抗癌药物有较好的协同作用，从而使得它的疗效得到很大提高，并同时大大扩大了抗癌谱；第三次顺铂最大问题是它的副反应，即使用后会引起恶心呕吐，这使许多患者因此拒绝使用，后来，昂当司琼的出现缓解了这个问题，昂丹司琼能减轻顺铂引起的恶心呕吐，从而使顺铂在癌症治疗中的地位变得愈加巩固。

卡铂

卡铂(CBP)，Carboplatin，又名碳铂，1980年由Clear等发现，是上世纪80年代中期由美国施贵宝、英国癌症研究所和Tohrson Matthey公司合作开发并上市的第2代铂类抗癌药物，1986年首先在英国上市，美国FDA1989年批准上市。其特点主要为：化学稳定性较好，溶解性优于顺铂，约比顺铂大16倍，但毒副作用低于顺铂，其主要毒副作用为骨髓抑制，但通过自身骨髓移植以及采用克隆刺激因子即可防止骨髓的毒性；作用机制同顺铂，在一些癌症治疗中可以替代顺铂；与其他非铂类抗癌药物没有交叉耐药性，临床上可以和多种抗癌药物联合应用。由于卡铂对非血液系统的毒性较低，因此在西方国家更易被患者接受。其除可作为肝胚细胞瘤、非小细胞肺癌等5种癌症治疗的首选药物外，还可以作为子宫癌、膀肤癌等8种癌症治疗的次选药物。

奈达铂

奈达铂(NDP)，Nedaplatin，是日本盐野义制药公司研发的第2代铂类抗肿瘤药物，1995年6月在日本上市。经过实践论证的结果表明，NDP对治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、食道癌、小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、睾丸癌以及宫颈癌都有较好疗效，由于奈达铂与顺铂没有完全交叉耐药，因此，奈达铂可以有效治疗对铂类耐药的肿瘤患者，在有一些方面比顺铂和卡铂的疗效好。与此同时，奈达铂的毒性与顺铂不一样，它的剂量限制性毒性为骨髓抑制所引起的血小板降低，其骨髓抑制发生率为80%左右，肾毒性与胃肠道不良反应比顺铂稍轻。

奥沙利铂

奥沙利铂(OXA)，Oxaliplatin，草酸铂，商品名为乐沙定，由瑞士Debiopharm公司研究开发，法国Sanofi公司生产销售，并于1996年首次在法国上市、1999年批准进口到我国的第3代铂类抗癌药物。虽然与顺铂、卡铂一样都属于铂类药物，但奥沙利铂在药效、药动力、抗肿瘤谱及细胞毒性方面与它们存在很大差异，最显著的是不产生交叉性耐药，即奥沙利铂对耐卡铂、顺铂的肿瘤也有活性。同时对氟尿嘧啶耐药的结、直肠癌也有一定的疗效。奥沙利铂是铂类药物中对癌细胞杀伤作用最强的药物。奥沙利铂引起的不良反应使它的治疗安全系数范围变得狭窄，主要的不良反应发生在造血系统、周围神经和消化系统。临床研究表明，不管是在未经治疗或已治疗过的结、直肠癌患者中，联合应用氟尿嘧啶和奥沙利铂的有效率可达58%明显高于任一单药化疗的有效率。

洛铂

洛铂(LBP)，Lobaplatin，也称乐铂、络铂，是第3代铂类抗癌药物，由德国ASAT公司创新研发。研究表明，该药具有多项新的优势，其稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，作用与第1代的顺铂(DDP)和第2代的卡铂(CBP)相当，特别是与DDP没有交叉耐药性，而毒性与CBP类似。1998年，LBP就获得当时的卫生部药政局批准进口注册，但未能够推广应用。2002年，我国海南长安国际制药有限公司从德国ASAT公司独家购买了LBP在中国的专利权和生产销售权，2005年，经国家食品药品监督管理局批准，LBP作为国家1类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌(SCLC)和慢性粒细胞白血病。LBP是目前在我国上市的铂类药品中，唯一拥有自主知识产权、唯一拥有化合物专利、唯一独家产品，也是我国1类化药新药、国家医保产品。

米铂水合物

米铂(miriplatin，商品名Miripla)是日本住友制药株式会社开发的溶于专用混悬液碘化油、肝动脉内给药的新型铂类抗癌药物。日本国立癌症中心研究所前田等人研发的Miriplatin Hydrate是脂溶性铂复合物能稳定溶于碘化罂粟子油脂肪酸乙酯构成缓释药物，经肝动脉给药后选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢地释放药物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究为基础，从20世纪90年代开始有关本品的合成、物理性质、制剂化的探讨以及非临床试验，并以获得的非临床试验结果为依据，从1994年开始在日本对肝细胞癌患者进行临床试验。1994年10月开始Ⅰ期临床试验，1998年7月开始Ⅱ期A阶段临床试验，2002年4月开始Ⅱ期B阶段临床试验。临床试验表明，不仅对首次接受治疗患者，而且对一些曾接受过肝切除术等其他方法治疗又再次复发的肝细胞癌患者，本品都显示出良好的抗肿瘤效果。而且本品的不良反应都是本疗法已知的一般性不良反应，患者只要在精通本疗法的医疗机构接受本品治疗，这些不良反应可耐受。基于这3次临床试验的成绩以及Ⅱ期B阶段临床试验的后续给药试验成绩，该药于2009年10月16日获得日本厚生劳动省批准，用于肝细胞癌的治疗。本品专用混悬液碘化油已于同年8月20日获得批准。2010年1月20日，米铂及其专用混悬液同时上市销售。

图2：已上市铂类药物汇总

铂类药物进入III期临床的产品，目前大部分都已夭折......其中研究较多的为Iproplatin、Picoplatin、Miboplatin和Satraplatin。其中，Iproplatin(异丙铂)对L-1210白血病、B-16黑色素瘤、Lewis肺癌、W-256和MurPhySetrn淋巴肉瘤等的抗瘤活性与顺铂相当，而恶心、呕吐、血液和肾毒性则较轻；Picoplatin(甲啶铂)是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新型Pt(Ⅱ)类抗肿瘤药物，与顺铂不产生交叉耐药性，或交叉耐药性低，毒副作用主要表现为血液学毒性，无肾毒性和神经毒性，临床主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌的治疗；Miboplatin由日本中外制药研发，具有广泛的抗恶性肿瘤活性，与顺铂相比，其肾毒性较低、交叉反应小，临床适应症为前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌；而Satraplatin(赛特铂)，由英国Johnson-Mathey公司合成，1993年开始的体内外实验研究显示，口服赛特铂的实验疗效与腹腔注射顺铂和卡铂相当，而毒性与卡铂相当，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻，但程度大多为轻或中度，是第一个进入临床研究的具有口服活性的铂抗肿瘤药物。

图3：临床III期的铂类候选代表药物

铂类药物，最大的问题当属不良反应，曾有人这样评价顺铂，说“顺铂是化疗药物中高效高毒的典范，地位位居化疗药物第一位”......在此“内忧”存在之下，再外加如今其他类抗癌药物的迅猛发展，铂类药物的研发停滞，似乎没什么疑问，毕竟利弊都摆在那里。不过，铂类药物的未来也未必停止于此，如将铂类抗癌药物制成靶向制剂？将铂类抗癌药物与大分子聚合物载体连接？将铂类抗癌药物与肿瘤细胞高表达受体的配基连接？将铂类抗癌药物制成前药并在肿瘤微环境中活化？等等，将铂类抗肿瘤的疗效继续发挥至极致，不良反应降至最低，如此等等，是否会开启铂类药物的新篇章，谁又能知道呢......

参考文献：

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2. CW Fong. Platinum anti-cancer drugs: free radical mechanism of Pt-DNA adduct formation and anti-neoplastic effect.[J].Free Radical Biology&Medicine，2016.

3. S Mukherjee，PRB Venkata，I Mitra，et al. Hydrolysis mechanism of (N，N) chelated cytotoxic Pt/Pd (II)-dichloro complexes: A theoretical approach[J]. Chemical Physics Letters，2017.

4. 梁晓华. 铂类抗癌药物的发展历程[J].上海医药，2013.

5. 吴建军. 新一代铂类药物奥沙利铂的研究进展[J]. 医学综述，2012.

6. 冷宁，赵永利，聂文. 奈达铂临床研究进展[J]. 中国肺癌杂志，2009.

7. 晋展. 抗前列腺癌的Satraplatin有望申报新药[J]. 药学进展，2007.

8. 部分数据来源于药渡数据

9. 些许数据来源于CNKI.