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走进门诊的患者，全身骨头成「黑炭」？主任直呼：太典型了！

丁香园 · 公众号 · 医学 · 2025-01-05 14:00

正文

臀部疼痛数年的 70 岁患者，正躺在手术台上接受髋关节置换手术。

消毒、切开皮肤、层层剥离组织，很快，只差最后一层肌肉就能暴露股骨头。而当主刀切开这最后一层时，眼前的景象让手术台上的医生都大吃一惊——

股骨头的位置上，竟然是一颗乌黑发亮的「山竹」。[1]

术中切下的股骨头

图源：参考资料 1

从大腿根部取出「山竹」的患者，历经 30 年才终于确诊

3 个月前，患者因为右侧腹股沟和臀部疼痛到医院就诊，影像学检查发现，患者的髋关节、脊柱等部位出现明显退化。由于患者已经 70 岁，接诊的医生并没有察觉出什么异常。

但患者一进门就表示，自己很可能得了一种遗传病，因为他的双胞胎兄弟也出现了很多和他类似的症状。

于是医生开始详细了解患者及其双胞胎兄弟的既往表现。

据患者和家属描述，两位患者在 40 岁出头时，身上很多部位出现了色素沉着，包括巩膜、耳朵和手指，眼科和皮肤科检查都没能明确原因。由于并不影响患者的日常活动，医生没有开展更进一步的检查。

巩膜黑斑和蓝黑色耳软骨（非本例患者）

图源：参考资料 2

到了 50 多岁，两位患者又相继出现肌肉骨骼症状，比如膝盖疼痛。其中一位患者前后接受了 3 次膝盖手术，当时的主诊医生发现，患者的髌骨比正常人的骨头颜色更深，呈现黄棕色。考虑到患者经常踢足球，医生们将这些膝盖症状归因于激烈的运动习惯。

又过了 10 多年，近 70 岁的两位患者，关节状况持续恶化，出现全身肌肉骨骼弥漫性疼痛，一直延伸到腹股沟和臀部。为了排除泌尿系统疾病，医生对他们进行了超声检查，发现他们都存在前列腺肥大和结石。手术切除结石后，医生们察觉到了一些不寻常：因为患者的前列腺结石都呈现黑色。

回看患者 40 岁以来的就诊经历，单次的症状都不算十分严重，但串联成线就能明显看出，无论是骨骼病变还是色素沉积，都在逐渐加重。

更重要的是，这个加重过程在一对双胞胎兄弟身上同时出现——正如患者自己推测的那样，他们很可能患有某种遗传病。

那到底是什么病呢？

图源：图虫创意（图文无关）

这时，患者又回忆起一个细节：他们的内裤和床单上总是会出现小黑点，洗干净后下次又会出现，这个情况从他们有记忆开始一直持续至今。

这个细节让医生恍然大悟，一个罕见遗传病呼之欲出——尿黑酸尿症（alkaptonuria，AKU），又称：黑尿症、加罗德综合征、褐黄病。

AKU 是一种常染色体隐性遗传病，由于编码「尿黑酸氧化酶」的基因发生突变，导致这种酶功能异常，使「尿黑酸」无法顺利降解。不断积累的尿黑酸可以通过尿液排出，或者氧化、聚合形成类似皮肤黑色素的物质，这些物质会引起全身性的病变，包括：损害软骨引起「褐黄病」，导致骨关节炎；损害心脏瓣膜；促进肾结石和其他器官结石形成等。[3，4]

AKU 患者发黑的软骨

图源：参考资料 5

因此，AKU 的症状范围十分广泛。最早在 15 岁左右，约有 70% 的患者就会出现巩膜色素沉着。30 岁以后，患者会出现脊柱、臀部和膝盖等负重关节疼痛，症状往往呈进行性加重，直到需要进行关节置换手术。部分患者的脊柱关节损伤还可能导致肋骨活动减少，进而影响呼吸。[1，3]

对于疑似 AKU 的患者，一般可以通过测定尿黑酸含量来确认或排除。而确诊则主要依赖基因检测。[3]

加入 10% 氨水和 3% 硝酸银后，AKU 患者的尿液呈深色（左一），中间的试管为正常对照，图源：参考资料 3

前文所提的两位患者，在接受基因检测后，最终确诊 AKU。回看他们的疾病发展过程，医生表示，确实非常典型。

不过，由于确诊得实在太晚，积累的尿黑酸已经严重损害了两位患者骨骼的结构与功能。在髋关节置换手术中取出的乌黑「山竹」，意味着患者的全身骨头几乎都已经变成「黑炭」。[1]

让人全身骨头成「黑炭」，却无完全有效的治疗手段

确诊后，下一步就是治疗。但遗憾的是，目前针对 AKU，并没有完全有效的治疗方式。

上世纪中期，医生们推荐患者通过口服维生素 C（100mg/kg/天）来治疗 AKU，因为维生素 C 是一种强抗氧化剂，医生们推测它可能可以抑制患者体内过量的尿黑酸被氧化。但后续的临床研究发现，维生素 C 对 AKU 并没有治疗效果，这种治疗方式渐渐被舍弃。[6]

2019 年，一种已经获批用于治疗「遗传性酪氨酸血症 Ⅰ 型」的药物——尼替西农，被证明可以使 AKU 患者的尿黑酸水平降低 99%，从而有效阻止病情进展。[7]

第二年，尼替西农被欧洲药品管理局和欧盟委员会批准用于治疗 AKU。

图源：欧洲药品管理局

然而，尼替西农具有严重的副作用：高酪氨酸血症。这种副作用会导致角膜病变、儿童神经发育迟缓问题、广泛的代谢改变等。想要治疗高酪氨酸血症，除了限制蛋白质摄入没有其他的有效办法。

于是，欧洲又增加规定：仅向 16 岁及以上的儿童开具尼替西农，同时要求患者必须严格限制蛋白质饮食，并且需要频繁监测酪氨酸水平。[3]

除此之外，还有一些针对 AKU 的药物研究正在开展，如靶向肝脏的基因疗法，但总体进展缓慢。究其原因，主要是因为 AKU 是一种罕见病。据估计，全球范围内，大约每 250,000 到 1,000,000 人中有 1 人患病。[6]

全球 AKU 患病率，图源：参考资料 6

在我国，自 1959 年首次报道 AKU 患者以来，至今共报道不到 100 例。[8]

2023 年，天津医科大学总医院肾内科报告一例 AKU 伴 IgA 肾病的病例，与上述病例类似，医生们也是通过患者尿液的颜色联想到 AKU，并最终根据基因检测结果给出诊断，而后续治疗也主要为专科对症治疗。[8]

AC：AKU 伴 IgA 肾病患者；BD：健康人

图源：参考资料 7

虽然目前还没有特效药，但 AKU 的预后较好，通常不影响寿命。部分患者可能会因关节和脊柱受累而致残，死亡患者主要因为并发心血管疾病和尿毒症，因此强调对 AKU 患者进行随访监测心血管功能和肾功能。[8]

致谢：本文经天津市泰达医院肾内科主任医师、教授李青专业审核

策划：肯德羊｜监制：z_popeye

题图来源：参考资料 1、参考资料 5

参考资料：

[1]Gundersen AD, Hornemann Borg M, Løkke A, et alAlkaptonuria: a rare disease with multiorgan manifestation and a long-awaited diagnosisBMJ Case Reports CP 2024;17:e262395

[2]https://www.nhs.uk/conditions/alkaptonuria

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Alkaptonuria

[4]Mistry JB, Bukhari M, Taylor AM. Alkaptonuria[J]. Rare Dis, 2013, 1: e27475. DOI: 10.4161/rdis.27475

[5]Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JVAlkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare diseaseBMJ Case Reports CP 2021;14:e244240

[6]Bernardini, G., Braconi, D., Zatkova, A. et al. Alkaptonuria. Nat Rev Dis Primers 10, 16 (2024). https://doi.org/10.1038/s41572-024-00498-x

[7]Ranganath, L. R. et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 762–772 (2020).

[8]阮颖新 , 闫铁昆 , 江建青 , 贾俊亚. 尿黑酸尿症伴IgA肾病1例并文献复习[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(8): 624-627. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20221222-01228

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