编者按：
在乳腺癌治疗领域，HER2阳性早期乳腺癌患者接受新辅助治疗后若仍有残留病灶，其复发和死亡风险显著升高。如何进一步优化这部分患者的辅助治疗策略，一直是临床研究的热点。2019年，KATHERINE研究的初步数据在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表，显示对于新辅助治疗后有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，采用T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）进行辅助治疗能显著提升患者的3年无浸润性疾病生存（iDFS）率，但在总生存期（OS）方面的改善尚不明显。近期，NEJM刊登了KATHERINE研究的最终分析结果，充分展现了T-DM1在这类患者治疗中的显著疗效。本文将带您细致剖析这一重要研究成果的最新进展，为临床决策提供有力支持。
在接受新辅助化疗的HER2阳性早期乳腺癌患者中，45%～66%的病例在手术时有残留病灶，并且这类患者复发和死亡风险增加，这一比例取决于雌激素受体的状态。3期、开放标签的KATHERINE研究评估了T-DM1或曲妥珠单抗作为辅助治疗在接受了以紫杉类为基础的化疗和曲妥珠单抗新辅助全身治疗后，乳腺或腋窝有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效。
主要分析结果显示，T-DM1组的3年IDFS率显著高于曲妥珠单抗组（88.3% vs. 77.0%；HR 0.50；
P
＜0.001）。T-DM1的安全性与既往研究一致。T-DM1组有42例患者死亡，曲妥珠单抗组有56例（HR 0.70；95%CI：0.47～1.05）患者死亡；然而，总生存期分析未达到早期报告的界值
，本次报告是基于事件驱动的、预设的IDFS的最终分析，以及总生存期的第二次期中分析。
该研究将接受以紫杉类为基础的化疗和曲妥珠单抗新辅助全身治疗后，乳腺或腋窝有残留浸润性病变的HER2阳性早期乳腺癌患者以1∶1的比例随机分组，分别接受T-DM1（每3周静脉给药1次，每次3.6 mg / kg体重）或曲妥珠单抗（每3周静脉给药1次，每次6 mg / kg体重）治疗14个周期。根据就诊时的临床分期（不可手术[肿瘤分期T4或淋巴结分期N2或N3] vs.可手术[肿瘤分期T1～T3和淋巴结分期N0或N1]）；激素受体状态（ER或PR阳性vs.两种受体均阴性或未知）；术前HER2靶向治疗（单药曲妥珠单抗vs.曲妥珠单抗联合其他HER2靶向药物）以及新辅助治疗后的病理淋巴结状态（淋巴结阳性vs.淋巴结阴性或未评估）进行分层。本文主要报告了IDFS的预设最终分析结果和OS的第二次期中分析结果。
T-DM1组和曲妥珠单抗组的中位随访时间分别为101.4个月（范围：0.1～123.3）和100.8个月（范围：0.1～122.8）。意向治疗人群包括每组743例患者。安全性分析人群中，T-DM1组包括740例患者，曲妥珠单抗组包括720例患者。
最新截止日期为2023年10月5日，T-DM1组共有521例患者（70.1%）、曲妥珠单抗组有461例患者（62.0%）存活并仍在试验中。
T-DM1组有89例患者（12.0%）死亡，曲妥珠单抗组126例患者（17.0%）死亡。T-DM1组和曲妥珠单抗组分别有105例（14.1%）和159例（21.4%）患者在发生IDFS事件或死亡后退出试验，分别有117例（15.7%）和123例（16.6%）患者在发生IDFS事件或死亡前退出试验。385例患者（比主要分析时多129例）报告了IDFS 事件或死亡，215例患者（比主要分析时多117例）报告了死亡。
T-DM1组146例患者（19.7%），曲妥珠单抗组239例患者（32.2%）报告了IDFS事件或死亡（HR，0.54；95% CI：0.44～0.66）。
估计7年IDFS率T-DM1组为80.8%，曲妥珠单抗组为67.1%，绝对差异为13.7%（图1）。
△图1. KATHERINE研究中意向治疗人群的IDFS率
作为首次IDFS事件的一部分，远处复发（在首次报告的浸润性疾病事件后61天内记录）在T-DM1组有109例患者（14.7%）发生，曲妥珠单抗组有160例（21.5%）（表1）。作为首次IDFS事件的一部分，中枢神经系统（CNS）复发在T-DM1组和曲妥珠单抗组分别有52例（7.0%）和38例（5.1%）患者发生。在首次报告IDFS事件后61天以上记录的中枢神经系统复发（归类为后续中枢神经系统复发），T-DM1组有4例（0.5%）患者，曲妥珠单抗组有19例（2.6%）患者。
表1. IDFS事件或死亡的分布（意向治疗人群）
T-DM1组有89例患者（12.0%）死亡，曲妥珠单抗组有126例（17.0%）死亡。
T-DM1组估计的7年OS率为89.1%，曲妥珠单抗组为84.4%，绝对差异为4.7%。死亡的风险比（HR）为0.66（95% CI：0.51～0.87；
P
=0.003），越过了统计学显著性的预设O’brien - fleming终止界值
，具有统计学意义（
P
＜0.0263，对应的风险比为0.739）（图2）。乳腺癌是主要的死亡原因，在T-DM1组89例患者中有70例（79%）因乳腺癌死亡，在曲妥珠单抗组126例患者中有108例（86%）因乳腺癌死亡。发生IDFS事件后，T-DM1组146例患者中有96例（65.8%）记录接受了一项或多项治疗，曲妥珠单抗组239例患者中有173例（72.4%）记录接受了一项或多项治疗。
无浸润性疾病生存期（包括第二原发性非乳腺癌）、无病生存期和无远处复发间期的结果均表明，T-DM1优于曲妥珠单抗（表2）。
表2. 其他次要疗效终点（意向治疗人群）
首次数据截止日期（2018年7月25日）和最新数据截止日期报告的总体不良事件在发生率和严重程度方面相似。在整个试验期间，T-DM1组740例患者中有193例（26.1%）观察到3级或以上不良事件，曲妥珠单抗组720例患者中有113例（15.7%）观察到此类事件；两组中分别有94例患者（12.7%）和58例患者（8.1%）观察到严重不良事件。对治疗期间或者治疗后研究者认为与治疗或操作相关的不良事件所做的分析表明，心脏毒性和其他毒性作用在两组中均罕见（表3）。
表3. 治疗期间或治疗后试验相关不良事件（安全性人群）*
KATHERINE研究主要分析（中位随访时间，41个月）表明，与曲妥珠单抗辅助治疗相比，T-DM1辅助治疗显著降低了50%浸润性疾病或死亡风险，且安全性可接受。在当前以事件为驱动、预先规定的最终IDFS分析中（中位随访时间101个月，385例患者发生IDFS事件或死亡，比主要分析时多出129例），结果显示IDFS持续改善（浸润性疾病或死亡风险比为0.54），且未出现新的安全性信号。
T-DM1辅助治疗组的7年IDFS率为80.8%，辅助曲妥珠单抗治疗组为67.1%，绝对差异为13.7%。KATHERINE研究数据还显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1在OS方面也有显著改善，死亡风险比为0.66（
P
=0.003），7年OS率绝对差异为4.7%（89.1% vs. 84.4%）。
根据报告的后续治疗情况，转移性疾病治疗的差异不太可能是OS改善的原因。由于患者在主要分析时已完成治疗，因此本次更新中的安全性数据与预期一致，辅助T-DM1治疗很少观察到延迟毒性作用。
该研究亚组分析也显示，无论疾病初诊时的程度、激素受体状态、新辅助化疗是与曲妥珠单抗单独使用还是与额外的HER2靶向药物联合使用、手术时的病理淋巴结状态、年龄组别和种族如何，IDFS和OS均有显著改善。尽管T-DM1辅助治疗的长期疗效和安全性得到了证实，但对关键亚组的7年IDFS和OS的分析发现，在某些队列中的绝对复发风险仍然较高。这些发现需要对这些患者进行额外或替代疗法的评估，以改善其结局，包括初诊时不可手术的患者、新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性的患者以及IHC 2+且ISH扩增的患者。
在既往接受过多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括有CNS转移的患者）中，与曲妥珠单抗和卡培他滨相比，HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼（tucatinib）联合曲妥珠单抗和卡培他滨延长了生存期。目前，正在进行的CompassHER2 RD研究（NCT04457596）将高风险患者随机分配至接受辅助T-DM1+图卡替尼或T-DM1+安慰剂治疗。在DESTINY-Breast05研究（NCT04622319）中，抗体-药物偶联物T-DXd（其在二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌中已显示出优于T-DM1的疗效，并在有CNS转移的患者中显示出活性）正在与KATHERINE试验中确定的高风险特征的T-DM1辅助治疗进行比较。此外，在ASTEFANIA试验（NCT04873362）中，正在类似的高风险人群中评估免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合T-DM1的疗效。
