文章来源： 新浪医药新闻
制药巨头默沙东（Merck & Co）PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）近日在美国监管方面传来特大喜讯。美国食品和药物管理局（FDA）已批准Keytruda治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）方面2个新的适应症，具体为：
（1）一线治疗方面：用于不适合含顺铂（cisplatin）化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，该适应症是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间加速批准；
（2）二线治疗方面：用于接受含铂化疗期间或化疗后病情进展、或接受含铂化疗新辅助治疗（neoadjuvant）或辅助治疗（adjuvant）12个月内病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。用于上述2个适应症时，Keytruda获批的用药方案均为作为单药疗法每三周一次静脉输注固定剂量200mg，直至病情进展或不可接受的毒性，在病情无进展的患者中最多治疗24个月。
值得一提的是，Keytruda是唯一一种在含铂化疗失败的晚期尿路上皮癌（UC）患者群体中显著提高总生存期（OS）的PD-1/PD-L1免疫疗法。
Keytruda用于一线治疗：
FDA批准Keytruda单药疗法用于一线治疗，是基于一项多中心、开放标签、单组II期临床研究KEYNOTE-052的数据。该研究在370例不适合含顺铂（cisplatin）化疗方案治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者中开展，伴发自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的其他疾病的患者被排除在研究之外。该研究调查了Keytruda作为一种单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。研究中，患者治疗直至不可接受的毒性或疾病进展，在病情无进展的患者中可以治疗长达24个月。该研究的主要疗效指标为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由一个独立的放射学审查委员会采用实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）进行评价。
疗效分析数据显示，Keytruda用于一线治疗的客观缓解率（ORR）为29%（95%CI:24，34），完全缓解率（CR）为7%，部分缓解率（PR）为22%。中位随访7.8个月的数据显示，中位缓解持续时间尚未达到（DOR范围1.4+个月至17.8+个月）。
该研究中，因不良反应导致的Keytruda停药率为11%。最常见的不良反应（发生于≥20%的患者中）包括疲劳（38%）、骨骼肌疼痛（24%）、胃口下降（22%）、便秘（21%）、皮疹（21）和腹泻（20%）。18例患者（占比5%）死于疾病进展以外的原因。5例（占比1.4%）因发生败血症死亡，3例（占比0.8%）因发生肺炎死亡。22%的患者因不良反应导致Keytruda治疗中断，最常见（≥1%）的为肝酶升高、腹泻、泌尿道感染、急性肾损伤、疲劳、关节痛、肺炎。严重不良反应发生于42%的患者中，最常见的（≥2%）为尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和泌尿道感染。
Keytruda用于二线治疗：
FDA批准Keytruda单药疗法用于二线治疗，是基于多中心、随机、主动控制、关键性III期临床研究KEYNOTE-045的数据。该研究在542例既往接受含铂化疗后病情进展或复发的转移性或局部晚期、不可切除性尿路上皮癌（UC）患者中开展，伴发自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的其他疾病的患者被排除在研究之外。研究中，患者随机分配至Keytruda单药治疗（n=270，200mg剂量，每3周一次静脉输注）或研究者选择的化疗方案中的任意一种（均为静脉输注，包括：紫杉醇[paclitaxel，175 mg/m2，n=84]，多西紫杉醇[docetaxel，75 mg/m2，n=84]，长春氟宁[vinflunine，320 mg/m2，n=87]），治疗直至不可接受的毒性或疾病进展，在病情无进展的患者中可以治疗长达24个月。该研究的主要疗效指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），通过盲法独立中央审查（BICR）根据RECIST 1.1评估；其他疗效指标为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），通过BICR根据RECIST 1.1评估。
疗效分析数据显示，与化疗相比，Keytruda在总生存期（OS）方面表现出优越性。与化疗相比，Keytruda使死亡风险降低了27%：Keytruda治疗组发生155次事件（57%），化疗组发生179次事件（66%）（HR=0.73，[95% CI: 0.59, 0.91], p=0.004）。Keytruda治疗组中位总生存期为10.3个月（95%CI:8.0，11.8），预计的1年生存率为43.9%；化疗组中位总生存期为7.4个月（95%CI：6.1，8.3），预计的1年生存期为30.7%。在2016年10月，独立数据监测委员会（DMC）开展中期分析后认为Keytruda在总的研究人群中已达到了OS的优越性阈值，根据DMC的建议，该研究已提前终止。
无进展生存期（PFS）方面，Keytruda治疗组与化疗组无统计学显著差异性。Keytruda治疗组发生218次事件（81%），化疗组发生219次事件（81%）（HR=0.98 [95% CI: 0.81, 1.19], p=0.833）。Keytruda中位无进展生存期为2.1个月（95% CI: 2.0, 2.2），化疗组为3.3个月（95% CI: 2.3, 3.5）。
客观缓解率方面，与化疗组相比，Keytruda治疗组表现出显著提高。Keytruda治疗组客观缓解率为21%（95% CI: 16, 27），其中完全缓解率为7%，部分缓解率为14%；化疗组完全缓解率为11%（95% CI: 8, 16），其中完全缓解率为3%，部分缓解率为8%，数据具有统计学显著差异性（p=0.002）。
缓解持续时间（DOR）方面，中位随访9.0个月的数据显示，Keytruda治疗组中位DOR尚未达到（范围：1.6+个月至15.6+个月），化疗组中位DOR为4.3个月（范围:1.4+个月至15.4+个月）。
安全性方面，Keytruda治疗组因不良反应导致的停药率为8%。导致Keytruda治疗永久停药的最常见不良反应为肺炎（1.9%）。不良反应导致的Keytruda治疗中断率为20%，最常见的不良反应（≥1%）包括：尿路感染（1.5%），腹泻（1.5%）、结肠炎（1.1%）。与化疗组相比，Keytruda治疗组最常见的不良反应（≥20%）包括：疲劳（38% vs 56%），肌肉骨骼疼痛（32% vs 27%），皮肤瘙痒（23% vs 6%）、食欲下降（21% vs 21%），恶心（21% vs 29%）和皮疹（20% vs 13%）。Keytruda治疗组严重不良反应发生率为39%，最常见的（≥2%）为尿路感染、肺炎、贫血、局限性肺炎。
