未来哪些新药可能在糖尿病肾病领域脱颖而出？(上篇)

编者语：

数年前，曾就当时开发的慢性肾衰药物与国内知名大医院肾内主任进行过沟通。留给笔者印象最深的是，主任提到肾病患者，包括糖尿病肾病患者，在临床上面临着需要同时服用多种药物，包括改善血压、血脂、血糖、纠正贫血、炎症控制等药物，这对于患者的经济能力是很大的挑战。因此疗效不显著，不良反应和药物相互作用明显的肾病治疗药物很难在临床上被接受。

目前对于新的糖尿病肾病药物，除了对已上市的相关药物在治疗糖尿病肾病方面作用的开发(例如糖尿病治疗药物)，更多的是针对于发病机制的药物开发，这也是得益于糖尿病肾病病理生理学上不断取得的研究进展。2017年发表的文章《Novel avenues for treating diabetic nephropathy: new investigational drugs》收集了正在临床研发阶段的糖尿病肾病治疗药物，笔者对其以卡片要点形式进行了进一步的整理，特与读者分享。

预计到2035年底，全球糖尿病患者人数将达到5.92亿人。作为糖尿病最重要并发症之一的糖尿病肾病(DKD)在临床实践中，目前没有特定的药物可能会影响糖尿病肾病的病程。

在过去几年中，DKD病理生理学方面的数个机制得到了阐明，为开发特定的DKD药物开辟了新的天地。释放晚期糖基化终产物(AGEs)、活性氧(ROS)的产生、肾小球和肾小管蛋白的糖基化与Janus激酶/信号转导子/转录激活子(JAK-STAT)的活化、核因子κB(NFκB)和p38丝裂原活化蛋白激酶途径、细胞因子和促纤维化蛋白浓度的增加是导致DKD发生的一些假设机制，并且与DKD形态学变化相关，例如肾小球基底膜增厚，足细胞损失和进行性肾小球系膜扩张。

针对炎症，氧化或促纤维化可以激活DKD途径的治疗药物目前正在开发中。本文着重介绍正在进行和已经完成的I期和II期临床试验的新药，探讨DKD的治疗方法。

1. 作用于糖基化终产物(AGEs)和/或氧化应激的药物

1.1 吡非尼酮(PDF)

• 吡非尼酮在细胞培养和各种纤维化的动物模型中具有重要的抗纤维化特性。

• 吡非尼酮最初在临床中治疗特发性肺纤维化。已经证明其药代动力学性质不受肾损伤影响，并且也可用于终末期肾病(ESRD)患者，而且不需要剂量调整。

• 在细胞水平，PDF能够抑制TGF-β和TGF-β-NADPH诱导的ROS的生成。

• 在糖尿病小鼠中，PDF (100-1000μg/ ml)可以减少肾小球系膜基质膨胀和肾小球硬化。

• 吡非尼酮在双盲、安慰剂对照、开放性标签的临床研究中，对于伴有晚期难治的局灶性硬化和蛋白尿的慢性肾脏疾病(CKD)患者，PDF使肾功能下降延缓了25％，同时表现出良好的安全性。

• 随机、双盲临床研究(NCT00001959)，具有白蛋白尿升高和肾小球滤过率降低(eGFR为20-75ml/min/1.73m2)特征的DKD受试者被随机分配到安慰剂组(n=26)，PFD 1200mg /天组(n=26)和PFD 2400mg/天组(n=25)。治疗6个月后，与安慰剂相比，低剂量的PDF具有改善GFR作用，但是高剂量组没有改善作用。然而，在尿白蛋白/肌酐(UACR)或炎症性生物标志物的血清和/或尿浓度之间没有发现差异。

1.2 维生素B6

• 维生素B6以六种相互转化形式存在：吡哆醇，吡哆醛和吡哆胺及其相对的磷酸盐。

• 维生素B6参与了许多酶反应，可以用来纠正生物学障碍，特别是在1型和2型糖尿病患者中存在的这种生物学障碍。

• 吡哆胺能够捕获反应性羰基化合物，即AGEs的前体，并防止糖化蛋白形成AGEs。

• 在1型和2型糖尿病动物模型中，吡哆胺(饮用水中含1-2克/升)能够减少白蛋白尿，减缓肾脏疾病进展。

• IIb 期临床试验，DKD患者随机分配为吡哆胺(150或300 mg，每天2次)组或安慰剂。治疗1年后，治疗组和安慰剂组血清肌酐和白蛋白尿无显著变化；然而，对于在基线时具有更好肾功能(血清肌酐最低的组)患者亚组的次要分析结果显示，两个治疗组与安慰剂组相比，对于肌酐升高具有显著的降低作用。

• 两个II期临床研究(NCT00320060和NCT00320021)发现吡哆胺对于1型和2型糖尿病伴有中度DKD患者具有更加有益的效果。事后分析表明吡哆胺对于患有糖尿病肾病(1型和2型)的患者中以50或250mg，每天2次的剂量是安全和耐受的。尽管这种药物不影响尿白蛋白的排泄，但是与安慰剂相比，吡哆胺似乎具有显著降低肌酐与基线斜率的作用。然而，由于吡哆胺仅在少数患者中进行了测试，因此其降低血浆AGEs的水平的能力仍然令人怀疑。

• 另一个III期双盲、多中心的临床试验(NCT02156843)仍在进行，研究拟评价口服吡哆胺二盐酸盐(Pyridorin) 300mg，每天2次，对于减缓2型糖尿病患者糖尿病肾病进展的安全性和有效性。

1.3 Bardoxolone methyl

• Bardoxolone methyl属于合成三萜类化合物。

• Bardoxolone是核因子红细胞衍生因子2途径(erythroid-derived factor 2)激活剂，在炎症和氧化应激方面具有细胞保护作用，并且还抑制促炎转录因子NFκB。

• 在II期临床研究(NCT00811889)中，将227名DKD和eGFR为20-45ml/min/1.73m ² 的成年患者分为安慰剂组或Bardoxolone methyl组，目标剂量为25， 75或150mg，每日1次。研究结束时，Bardoxolone methyl能够以剂量依赖的方式改善GFR。

• 另一项随机、双盲、安慰剂对照的BEACON临床试验(NCT01351675)，招募了2185例2型糖尿病和4期CKD(eGFR在15-30ml/min/1.73m ² )的DKD患者。分为加入标准治疗(RAAS抑制剂)的Bardoxolone methyl组与安慰剂组，评价减慢或阻止进展至ESRD或心血管死亡情况。但BEACON研究表明，在4期的CKD-DKD人群中，尽管血压和肾功能有所改善，白蛋白尿减少，但Bardoxolone methyl不能降低ESRD的风险。此外，由于心血管原因导致的死亡风险以及心血管事件发生率高于安慰剂，因此药物的安全性受到关注，从而促使试验终止。

• 为了更好的界定Bardoxolone的实际疗效，选择了一个BEACON群体的亚型，对患有3b/4期CKD和2型糖尿病的患者进行单独开放标签的药理学研究。与基线相比，BEACON子研究中使用Bardoxolone methyl治疗的患者在第4周具有临床意义上的尿量和钠排泄量的降低(p

1.4 NOX1 / NOX4抑制剂

• GKT137831是一种在1型糖尿病小鼠模型中研究的NOX1/ NOX4抑制剂。

• 低剂量和高剂量的GKT137831可以抑制NADPH活性和ROS的生成，而不影响NOX1或NOX4表达。

• 在非临床小鼠试验中，GKT137831 (10-40mg/kg)能够减少肾小球肥大、足细胞丢失、肾小管损伤和白蛋白尿。

2. RAAS活性分子

2.1 盐皮质激素受体拮抗剂

• 醛固酮作为内皮损伤和氧化应激的介质而具有重要作用。

• 长期阻断RAAS期间的醛固酮逃逸现象导致1型糖尿病和糖尿病肾病患者GFR的更快速下降。

• 将醛固酮受体阻断加入到标准的肾脏保护治疗可能会对明显肾病患者的改善起到积极的作用。因此，出于这样的原因，研究人员正致力于盐皮质激素受体(MRs)拮抗剂的研究中。

• 在一项小型随机对照试验中，螺内酯(25mg/日)作为标准肾脏保护治疗(ACE-I和ARBs)的辅助药物，可降低伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者的尿白蛋白排泄，并且不影响血压。

2.2 阿利吉仑

• 肾素抑制剂阿利吉仑，已被证明在动物模型中减少蛋白尿和肾小球硬化的作用。

• 在糖尿病大鼠模型中减少肾间质纤维化的有效性优于单独的ACE-1。

• 在糖尿病小鼠中，不管动脉血压如何，阿利吉仑(30mg/kg/天)与ARB的组合可以降低蛋白尿。

• 用阿利吉仑治疗不仅抑制蛋白尿的增加，而且抑制纤维化标志物如TGF-β、PAI-1、纤连蛋白和IV型胶原的生成。它也阻止足细胞蛋白(例如Nephrin和Podocin)的减少。

• 在2型糖尿病肾病患者中，作为与氯沙坦联合用药的阿利吉仑(150-300mg/天)能够减少UACR。同时出现了几种不良事件，例如低血压、高钾血症、GFR下降或ESRD进展，但没有显著差异。

• 在Altitude试验中，2型糖尿病患者使用阿利吉仑(300mg/日)和ACE-I或ARB联合治疗可以导致高钾血症和肾功能下降的风险增加。由于这些原因，在DKD患者中不推荐阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB联用。

3. 对炎症和/或纤维化途径有活性的分子

3.1 凋亡信号调节激酶1 (ASK1)抑制剂

GS-4997

• GS-4997是一种能抑制ASK1的分子，ASK1是与DKD中氧化应激相关的重要途径。ASK1激活MAP激酶p38和c-Jun N-末端激酶，其反过来刺激产生炎症、重塑基质、纤维化和凋亡的促炎和促纤维化分子的产生。

• ASK1抑制剂(例如GS-4997)是为DKD开发的新型药物，其作用在动物模型中已被证实。在这些肾脏疾病模型中，ASK1抑制剂已经显示出改善肾组织病理评分和功能参数的能力，例如GFR，血肌酐和蛋白尿。

• 正在进行的II期、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02177786)已经招募了75名2型糖尿病和3/4期CKD的白蛋白尿患者被随机分配为GS-4997 (2mg-18mg /天)组或安慰剂组。主要终点为eGFR的变化，次要终点为与基线相比白蛋白尿的变化。

3.2 磷酸二酯酶抑制剂

3.2.1 己酮可可碱

• 己酮可可碱是磷酸二酯酶(PDE)的非选择性抑制剂，能够抑制培养细胞中TNFαmRNA的表达。

• 在双盲，安慰剂对照研究中，己酮可可碱1200mg /天的剂量能够减少UACR，可能与其降低促炎细胞因子浓度的能力有关。由PDE抑制剂引起的白蛋白尿减少可能与肾小球血流动力学参数的变化相关，并且通过增加cGMP浓度来增加NO介导的血管扩张反应。

• 最近已经证明，与3-4期CKD的2型糖尿病患者单独使用RAAS抑制剂相比，己酮可可碱(1200mg /天)的加入减缓了GFR下降，并显著降低了TNFα的蛋白尿和尿液浓度。

3.2.2 西洛他唑

• 西洛他唑是3型磷酸二酯酶(PDE3)的选择性抑制剂，可有效减少2型糖尿病患者的蛋白尿和粘附和促炎分子的表达。

3.2.3 CTP-499

• CTP-499是一种新颖的分子，是由氘原子代替数个氢原子的己酮可可碱。

• 在随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ib期临床研究中，研究CTP-499 (600mg-2400mg /天)对于受CKD影响的患者的安全性和有效性。研究发现CTP-499组血清c反应蛋白和尿MCP-1和TNF-α浓度较安慰剂组低。然而，CTP-499的五种主要代谢物倾向于在CKD期间累积。

3.2.4 PF-00489791