Gd-IgA1降解剂，最高降幅70%

闲谈Immunology · 公众号 · · 2025-01-18 09:16

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近日，Biohaven公布了其下一代蛋白降解剂BHV-1400治疗IgA肾病（IgAN）的Ⅰ期临床试验数据，最低剂量组的 BHV-1400就可实现快速、深度的Gd-IgA1水平降低，并且具有良好的安全性和耐受性。

基于此数据，Biohaven计划将其直接推上III期临床。

前所未有的快速降解？

BHV-1400是Biohaven开发的一种Gd-IgA1降解剂，基于该公司的胞外蛋白降解剂技术平台MoDE开发，旨在选择性降解Gd-IgA的同时保留正常的IgA。

IgA肾病（IgAN）是一种慢性肾病，主要病因是糖基缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗体在肾小球系膜区的异常沉积。IgAN在不同国家/地区的发病率差异较大，其中亚洲国家发病率较高，中国每年IgAN发病率约为50/百万人。

Biohaven在新闻稿中所称，BHV-1400的降解效果是目前针对Gd-IgA1药物中前所未有的，最低剂量给药BHV-1400（125mg）后4小时内便能够将Gd-IgA1降低60%，8小时内最大降幅超过70%。且单次给药后， BHV-1400对 Gd-IgA1的降解效果能持续数天。

而对比 Vertex的双重BAFF/APRIL拮抗剂Povetacicept，需要4天才能实现约10%的Gd-IgA1的降幅，大冢制药的抗APRIL药物Sibeprenlimab在4周后才可实现约60%的降幅。

BHV-1400安全性与耐受性良好，未观察到任何剂量限制性毒性（DLT），未见白细胞计数或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的临床显著变化，以及未见肝功能、白蛋白、胆固醇等指标出现明显异常。

Biohaven计划在完成 I期试验后，通过加速审批路径进入III期临床阶段。

胞外蛋白降解剂

BHV-1400由Biohaven开发，去年Biohaven被辉瑞以116亿美金收购后，又原地拆分出一家仍以Biohaven名称运营的新公司。

不同于PROTAC通过蛋白酶体作用于胞内蛋白靶标，Biohaven的MoDE平台旨在通过将蛋白运送到溶酶体来实现对胞外蛋白的靶向降解。MoDE的一端特异性结合致病性蛋白，另一端结合肝细胞上的ASGPR，ASGPR可以将与其结合的致病性蛋白内吞到细胞内，最终被转运到溶酶体中被溶酶体蛋白酶所降解。

基于该平台， Biohave n已开发了四条管线，BHV-1310、BHV-1300、BHV- 1400、BHV-1600，其中三条管线已进入Ⅰ期临床阶段。

BHV-1300是一种IgG降解剂，是该平台开发的首个分子，被开发用于治疗类风湿性关节炎和Graves病。

根据最近报告I期临床数据显示，最低剂量的BHV-1300可将致病性IgG水平降低60%，此外，血浆中IgG3水平第4周仍得到维持。 BHV-1300的安全性和耐受性良好，未观察到对白蛋白或肝功能的显著影响，也未见胆固醇水平升高。所有不良事件（AEs）均为轻度，无因药物相关不良事件而中断治疗的情况。公司预计将在今年年中启动II期临床试验。