上世纪80年代以前，药学家们对计算机的使用几乎为零，玻璃管、离心机和烧瓶才是他们工作的必需品。
但很快，这一切迎来天翻地覆的变化。
1981年10月5日，《财富》发表了名为“下一次工业革命：默克公司通过计算机设计药物”的封面文章。
这意味着，制药这个传统的行业开始了和新事物计算机的联姻，这也宣告了计算机辅助药物设计——
CADD的正式面世。
几经沉浮，第一款基于SBDD
（基于受体结构设计）
研发的药物碳酸酐酶抑制剂于1996年成功上市，CADD在药物研发中的重要性终于得到验证。
接下来的15年时间里，CADD的征途还是星辰大海时，人们寄希望于AI掀起一阵旋风。
2011年，AI机器人沃森出现在一档智力竞猜综艺节目中，并击败该节目历史上最聪明的两位选手。
沃森的横空出世，又一次在全球掀起一股AI狂潮。同一时间，开发了沃森的IBM宣布高调进入医疗保健领域，
成立沃森健康
（Waston Health）
，
宣称要解决80%的癌症难题。
这场AI妄图征服医学的尝试终究失败了。IBM烧掉几十亿美金收购数据公司，达成各项合作后
，沃森仍旧没能达到理想的预期，
如今难免被低价售出的命运。
沃森健康是AI对医药领域发起的一次广泛冲击，但无奈过于宏大的野心让沃森的构想只是空中楼阁，没有脚踏实地解决问题。
从CADD到AIDD，这一跨步究竟有多远？为何当初沃森没能做成的事情，近年来人工智能却能在医药界掀起“AI旋风”？
CADD：一场效率革命
1971年11月15日，一个划时代的发明全面推动了个人计算机的流行。英特尔公司推出4004处理器及其芯片，并郑重宣布："集成电子新时代来临"。
这个硬币大小的芯片拥有的算力可媲美世界上第一台电子计算机ENIAC。
个人计算机时代的开启，让加州大学的Stuart Marson开始坚信计算机辅助分子设计可以实现商业化的成功。
他和同事Steve Peacock开始筹划一家前所未有的公司。
在计算化学家Todd Wipke的参与下，这家名为MDL的公司
(后被Symyx收购)
在1978年正式成立，并开创性地研发出了一套化学反应及数据库的检索系统，
MDL也成为世界上第一家CADD商业公司。
图：MDL的
化学反应系统REACCS
此后，越来越多的独立CADD公司开始涌现，他们以计算化学、计算生物学、物理学为基础，开发各类软件为药企服务。
尽管我们现在看着这些界面很简陋，但对于当时的科学家而言，这样的升级几乎是革命性的。
通过3D建模等手段，药学家们可以在电脑上清晰地看到分子结构和对接方式，甚至可以对复杂的蛋白质结构进行模拟，大大促进他们对药物分子和受体结合的理解。
图：科学家正在使用CADD软件辅助制药
整个80年代，药物行业对CADD都处于兴奋阶段，药企在硬件和软件上投资了数百万美元，并雇佣了一批从事这一领域的科学家。
那个时候业内流行着一句话：
“我们可以一个原子一个原子地设计药物
（we can design drugs atom-by-atom）。”
新技术萌芽时总会给人们带来不切实际的幻想，随着研究的进一步加深，人们发现CADD还无法大量取代人的工作，以至于药企很快对这项技术失去兴趣。
在1992-1995年间，制药行业雇用CADD科学家的人数几乎为零。
图：Computer-aided drug design
另外，制药的方法从“一个原子一个原子地搭建药物”转变为一次性合成大量化合物，并利用组合化学和高通量筛选
（HTS)
从中筛选出几个具有药效的分子，
这相当于从沙滩中淘出一粒宝贵的金子。
CADD技术也开始转向，用于评估分子多样性、构建化合物库、开展基于分子相似性的筛选，以及将大型化合物库与生物靶标自动对接等一批软件被研发出来，填充进了研发人员的工具包中。
90年代后期，CADD开始取得了实质性的进展
。第一款基于受体结构设计的药物
（SBDD）
碳酸酐酶抑制剂成功上市，这是一款治疗青光眼的药物；以及在HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦，纤维蛋白原拮抗剂、氟诺沙星、奥斯那韦等药品中，CADD均发挥了重要作用。
经过半个世纪的发展，各种CADD方法和软件已经成为药企必不可少的工具，如果没有计算机的参与，人类几乎不可能完成“大海捞针”般的药物筛选流程。
乐观者可能会认为，在CADD的帮助下，新药研发会有如神助，然而事实并不是如此。
生死赌局，CADD救不了制药业
每到年终，制药业都会盘点当年的十大新药研发失败案例。
2014年最惨痛的失败案例莫过于葛兰素史克
（GSK)
的两个治疗冠心病的药物Benlysta和darapladib。这两个药物是葛兰素史克花费30亿美元收购人类基因组科学公司的重要原因。
葛兰史素克对这两个药物给予厚望，2个大型III期研究涉及3万患者，时长2年多，耗费的财力物力不计其数，临床III期离上市仅为一步之遥，接连的失败对葛兰素史克而言是一个重要打击。
像这样的惨痛案例在制药业已不计其数。经过两百多年的发展，人们确立了一套合理的现代制药流程：涉及靶标、苗头化合物、先导化合物、临床前、临床试验等多个环节，总体大概需要8~13年的时间。
据统计，一款新药的研发投入高达26亿美元。
图：新药研发流程
人类无法像上世纪前半叶那样，频繁享受新药带来的喜悦，如同青霉素一样“伟大”的药物变得越来越少，低垂的果子被摘完之后，新药创新性不足，研发成本正呈指数型增长。
数据显示，2003年的研发费用比1998年高出约25%，行业研发总支出约为500亿美元，营销和管理费用也在同步增加。
然而，研发支出的增加并没有转化为批准药物数量的增加，自1950年以来，每年FDA批准的药物数量保持不变，数目维持在20个左右。
图：Computer-aided drug design
甚至在1980年后，CADD技术手段和生物药出现，在一段峰值过后，新药上市数量也回到以往水平。
尽管CADD在现代药物研发中发挥了重要作用，但它依旧没能降低新药研发难度。
图：Computer-aided drug design
更令人担忧的是药物研发的成功率。调研显示，2011年—2020年，从临床1期到最后上市的成功率为为7.9%，而2006年—2015年这一数据为9.6%。
“一步走错，满盘皆输”
用来形容制药行业最合适不过，它昭示着制药行业一种残酷的角逐。
曾经的明星创业公司Catabasis Pharma，其被列为2010 Fierce 15名单时仅成立两年，当时它的第一款药物edasalonexent
(CAT-1004)
刚刚进入临床阶段。2010年—2020年，公司的主要项目几乎没有变化，这也代表一个新药在临床研究阶段所花费的时间。
2020年，公司倾全力押注的edasalonexen宣布III期临床试验失败，随后Catabasis的股价暴跌近60%，
十多年的心血一夕破碎，公司几度面临裁员，岌岌可危
。
如今新药研发更趋向于一场漫长的豪赌，研发成功药企便在未来20年拥有一台稳定的印钞机，如果失败，大公司还能依靠自身造血能力勉强存活，小型制药企业可能面临灭顶之灾。
在摘得圣杯的路上，药企溃败、裁员、破产、倒闭、官司缠身屡见不鲜，但仍然不乏有挑战者。
而哪怕提升1%的研究效率，对于药企而言都是一笔巨大的经济利益。
弯道超车，AI开始制药
2012年，在辉瑞和大学里共工作了14年的霍普金斯，决定下海创业。过去他一直从事计算机化学和人工智能在药物研发的研究，是这个领域的资深专家。
这位行业大牛创立的AI药物研发公司Exscientia，是最早一批AI制药公司之一。
图：霍普金斯
而他对于AI制药的笃定，要从他的个人简历说起。
早年，辉瑞研发了一款治疗心血管疾病的药物西地那非，在临床试验中没有达到预期的目的。
但研究人员却意外地发现，西地那非可以改善治疗者的性生活，从此辉瑞转变了研究方向。1998年著名的伟哥上市，辉瑞顿时名声大噪。
受到西地那非的启发，2000年霍普金斯受命成立了一个CADD小组，他的团队主要任务是通过数据挖掘的形式，为药物寻找新的适应症，在这期间他开始尝试用机器学习的方式分析药物靶标的活性数据，新技术的应用让他逐渐痴迷。
为了能更深刻地研究AI在药物研发中的应用，2007年霍普金斯离开了辉瑞，走入了邓迪大学，在那里他被任命为SULSA
(苏格兰大学生命科学联盟）
转化生物学教授和医学信息学主席。
随后，霍普金斯意识到，在学校的研究仅仅处于早期阶段，如果要推动AI技术在制药的落地，
成立公司几乎是最好的选择
。
于是在2012年，霍普金斯从邓迪大学孵化出了Exscientia，
这是最早将AI用于药物研发的商业公司之一
，由此霍普金斯也完成了从产业—学术—回归产业的转化。
霍普金斯只是AIDD公司创始人中的典型例子，这些早期AI药物研发公司的创始人们大多来自学界或产业界，拥有良好的教育背景，学术成就斐然，或者在大型制药公司有多年药物研发经验。
例如成立于2013年的Recursion Phrama，就是美国犹他大学教授Dean Y. Li带着他的两个博士生从大学的研究院里孵化而出。
Healx的两位联合创始人Tim Guilliams与David Brown，前者是剑桥罕见病网络的创始人，后者曾是罗氏全球药物研发总管，伟哥的联合研发人之一。
霍普金斯创立Exscientia两年后，中国的AI制药企业也开始展露头角。
2014年，在麻省理工一间狭小封闭的办公室里，四位中国高材生正在讨论未来的创业方向。
这四个人分别是温书豪、赖力鹏、马建和任捷，他们都是麻省理工的博士后，集中在物理、化学、数学等基础学科，该不该创业？该往哪个方向创业？让他们犯了难。
麻省理工位于大波士顿地区，波士顿除了几大高校外，医药产业也闻名全球，多家大型制药公司在这里设立研发中心。于是温书豪、赖力鹏、马建等人自然地将目光投向了医药赛道。
经过一年的筹备，晶泰科技于2015年正式成立，他们寄希望用量子计算和AI的手段，从解决药物晶型预测的问题入手，缩短药物研发时间。
图：晶泰科技的创始人团队正在工作
小分子药物的晶型研究贯穿于整个药物研发阶段，同一个药物分子的不同晶型，对于药物研发和药效有着巨大影响，优秀晶型能够发挥出药物的最好效用；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，就能绕开原研药厂的专利屏障，经济利益巨大。
作为国内早期创业的AI制药企业，晶泰科技的创立遇上了良好的时机。2015年由政府主导的供给侧改革，极大地释放了本土的创新药潜力，由此派生出对创新药及配套产业的需求。从那以后，中国正在成为AI制药的重要一极。
在创新环境的引导下，中国走出了一批本土AI制药新贵，晶泰科技、望石智慧、燧坤智能、英飞智药等。由于没有过往的包袱，中国企业或许能够比西方企业更快地利用人工智能。
没有一条路是坎坷的，对于AI制药公司也一样。
资本涌入，被审视的AI制药
最初的一批AI猎药人们几乎凭借着一番孤勇闯荡市场。
他们抬头仰望技术的星空，但脚底下却如同在万米的高空中走钢丝，维持平衡杠杆的两头，一头是风投机构，一头则是药企。
晶泰科技在筹备期时，温书豪他们开始找种子轮的融资，但是见了无数的投资人之后却没有一家敢投。
那时国外的AI制药公司才刚起步不久，国内也几乎都是一片空白，医药和AI过于深奥的理念让投资人摸不着头脑，他们也无法判断技术能否实现和普及，只好摇摇头送客。
接连的闭门羹让四个人有些心灰意冷，他们想着，如果再融不到钱，那就只有回高校慢慢孵化。
好在懂技术的互联网公司能看懂这一套打法，对AI在制药上的落地持有乐观态度，2015年底，晶泰科技获得腾讯2400万元的A轮融资。
融到了钱，四人长长地舒了一口气，开始马不停蹄地组建团队，公司终于顺利建成了。
融资成功之后，AI制药公司还面临着一个难题：
如何说服药企与它们合作。
在大洋彼岸，拿到首轮融资后的Alex Zhavoronkov博士，于2014年在美国创立了一家AI制药公司——英矽智能。
他艰辛地四处会见药企方面的人员，但只有少数企业有合作意向，这让他大受挫折。
图：Alex Zhavoronkov博士
即使有企业愿意为英矽智能的AI平台买单，但也只是让他们安装上软件就走人，不愿意向英矽智能提供数据。
AI制药企业与CADD有着明显不同，它们不仅售卖自己的工具，为了输出模型的更加准确，除了公用数据库外，
他们还需要更高质量的数据来训练AI。
大型药企有着多年的研发经验，内部累积了大量数据，AI公司期望能与他们合作，这对于两方都是一次双赢，但不少药企仍以CADD软件销售的眼光看待他们，认为这只是一笔一锤子买卖，不愿意开放宝贵的数据。
尽管两者概念相似，但AIDD和CADD却有着巨大的差别。传统CADD遵循着明确的化学物理规则，而AIDD则建立在海量的生物化学数据之上，通过学习得出关联和结果，数据则是重中之重。
在研发进程中，部分企业没有达到市场预期，也招徕了一些的批评声音。
Atlas Venture是一家专注于生物技术的风投公司，其合伙人Bruce Booth在其专栏中尖锐地写道：“
在过去几年中，CADD(AIDD)夸大其词的药物解决方案已经损害了他们的可信度，但实际的交付能力明显不足
，研发生产力在很大程度上下降了，而不是上升了。”
尽管AI一直被诟病过度炒作，但事实上药企的研发痛点一直存在，最开始药企抱着试一试的态度与这些新兴企业合作，再逐渐深化合作伙伴关系。
2017年5月，赛诺菲宣布将出资2.5亿欧元与Exscientia合作开放双特异性小分子糖尿病药物，这在当时是药企与AI制药公司的一笔巨额合作，
这意味着药企承认并看中AI制药公司在药物发现中的价值。
图：赛诺菲公司
得到药企的承认后，风投机构的投资意向也纷至沓来。两个月后，Exscientia引入了第一笔1500万美元的A轮融资，距离其成立过了5年。
大型药企也越来越乐意和AI公司合作制药，AI制药公司不仅能顺利输出技术，如果成功合成药物并采用，能够获得高额里程碑付款。
今年赛诺菲更是宣布和Exscientia扩大合作，共同开发15个肿瘤和免疫领域新型小分子创新药物，总额约为52亿美元！如果合作产品成功商业化，Exscientia还可获得21%的销售分成。
AI制药终于开始起飞，成为资本的宠儿。
新兴蓝海 百家争鸣
2021年，AlphaFold2的诞生震惊了科学界。
