CIC 2017｜LDL-C靶目标探讨——降到新生儿水平？最低最好？

出生时的LDL-C水平或是最佳胆固醇生理水平 

正常的LDL-C水平应该是多少？多低才算低？1987年的研究就发现，LDL-C持续低水平（60 mg/dl）的老年患者血管状态依然维持较好。检测智利、伊朗、巴西及中国新生儿脐带血发现，健康新生儿的LDL-C水平约为30 ~35 mg/dl。葛均波院士从进化的角度推测，出生时的LDL-C水平或许是预防动脉粥样硬化和最大程度降低心血管事件风险的最佳胆固醇生理水平，由此在Cardiology Plus 杂志的创刊号上提出“将胆固醇降至新生儿水平”这个观点。

除LDL-C水平外，个体是否发生心血管事件，还与其合并症（如糖尿病、高血压）和家族史等有关。因此我们不仅要认识到血脂对动脉粥样硬化的重要作用以及血脂管理的重要性，还要充分认识到危险分层管理的重要性，据此选择合理的靶目标和干预手段。对极高危患者，我国指南推荐LDL-C＜70 mg/dl，葛院士认为可以倾向更低的LDL-C目标值；将LDL-C降至新生儿水平或许会是我们未来追求的目标。

越来越多的研究提示：更低LDL-C，更多获益

纳入18,144例因急性冠脉综合征（ACS）入院患者的IMPROVE-IT研究随访6年证实，在他汀基础上加用依折麦布较单用他汀使LDL-C进一步降低24%，主要心血管事件复合终点风险显著降低。该研究的重要提示是，将LDL-C降至70 mg/dl以下（53.7 mg/dl），心血管获益更多。今年发表的FOURIER研究更是证实，将LDL-C降至30 mg/dl进一步显著降低心血管事件风险。对于LDL-C水平较低或极低是否会导致不良反应增加的担忧，现有研究证据已证实，即使LDL-C降至极低水平如10 mg/dl，也不会影响细胞膜流行性、激素合成以及神经认知功能等。荟萃分析显示，降低LDL-C水平唯一有证据的不良反应是大剂量他汀对血糖升高的一定影响。

小 结

葛院士总结指出，他汀及与非他汀类药物联合治疗的研究推动血脂指南LDL-C靶目标逐渐趋向于更严格。对极高危患者，他汀联合依折麦布及PCSK9抑制剂等的研究证实，进一步降低LDL-C能够带来更多的心血管获益。基于流行病学、遗传病学和基础研究证据，未来LDL-C的靶目标水平可能会更低，目前提出的新生儿水平只是一种假说，尚待进一步证实。

FOURIER研究及其亚组结果发布之后，Lancet 杂志以《极低LDL-C浓度目标已实现：下一个目标是什么？》为题发表评论，指出FOURIER研究显示LDL-C浓度与心血管疾病风险之间已完善确立的关联性可以继续外推至越来越低的LDL-C浓度范围，积极降低LDL-C策略对预先设定的安全性事件的安全性得到证实。那么LDL-C水平是否越低越好？还是最低最好？应采取何种策略将LDL-C降得更低？

联合治疗将对LDL-C水平与心血管事件风险关系的探索推向纵深

他汀类药物通过选择性抑制胆固醇合成限速酶即HMG-CoA还原酶减少LDL合成，但会增加胆固醇吸收并上调PCSK9表达，减少胆固醇消除，因此对LDL-C的降低有极限；那么有无其他药物可与他汀类药物一起使用以进一步降低LDL-C并带来获益?

2015年IMPROVE-IT研究证实，与单用他汀相比，依折麦布联合他汀类药物使LDL-C水平进一步降低（53.7 mg/dl vs. 69.5 mg/dl）,使主要终点（心血管死亡、MI、因不稳定心绞痛住院、随机后>30天的血运重建或卒中）事件风险降低6.4%，心肌梗死风险降低13%，缺血性卒中风险降低21%。该研究使得LDL-C水平与心血管事件风险的相关直线进一步延伸，提示LDL-C越低越好，但还没到最低。

PCSK9抑制剂的出现提供一种更强效降低LDL-C水平的选择。2015年OSLER研究显示，PCSK9抑制剂Evolocumab可显著降低LDL-C水平（至48 mg/dl）和心血管事件发生风险，且＜25 mg/dl亚组的不良反应与Evolocumab整组的不良反应并无显著差异。2017年FOURIER研究的发布也证实PCSK9抑制剂强效降低LDL-C水平至中位30 mg/dl可带来显著心血管事件获益，且整体安全性良好。

极高危患者LDL-C降至＜70 mg/dl足够吗？

杨勤教授从一个假定但临床常见的极高危患者病例入手，提出LDL-C降至70 mg/dl的目标值是否足够？OSLER研究显示，治疗81例患者可以避免1例心血管事件。那么哪些患者需要治疗？哪些不需要治疗？个体在基因、环境因素、身高、体重、年龄、并发症、性别、病程等方面都存在差异。非精准医学中，所有患者接受相同治疗，一些患者会获益，一些无益处，少数甚至发生不良反应。在理想的精准医学中，通过DNA检测开展个体化治疗将使每个患者都获益。个体对他汀降LDL-C作用的反应性存在显著差异，精准的他汀治疗不仅需要明确他汀对个体的LDL-C降低作用，还要明确他汀对心血管疾病的预防作用、肌病、患者对他汀治疗的依从性、糖尿病风险以及认知功能障碍等。但目前有关影响药物代谢酶和LDL-C降低的基因变异的证据有限，尚不太可能临床应用。

小 结

杨勤教授最后表示，非诺贝特或烟酸联合他汀类药物虽能改善血脂，但不能进一步改善心血管风险；依折麦布联合他汀可以进一步降低LDL-C水平和心血管事件发生风险；若经济许可，采用PCSK9抑制剂将LDL降至30 mg/dl或许可使患者获益更多；但要使群体获益最大化，精准医学是未来的发展方向，只是精准医学目前还远未成熟，说易行难，道阻且长。