2022年第64届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2022年12月10-13日在美国新奥尔良举办。
在本届ASH2022上，由君实生物自主研发的一种特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化IgG4单克隆抗体Tifcemalimab（也称为JS004 或 TAB004）在2022年ASH年会上以壁报形式（#1613）更新了其在复发或难治性淋巴瘤患者中进行的I期临床试验初步数据，该项临床研究的主要研究者是来自哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授和北京大学肿瘤医院的朱军教授，由北京大学肿瘤医院宋玉琴教授作为研究展示作者。这是继今年ASCO年会上首次公布该项研究数据后再次更新的研究结果（
点击查阅ASCO报道
）。
本次更新结果发现，在28 例接受Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的可评估患者中，虽然85%患者曾接受抗 PD-1 抗体治疗后进展，但仍获得39.3%的客观缓解率（ORR ）和 85.7%的疾病控制率（DCR） ，且该组中所有获得缓解的患者中位持续缓解时间仍未成熟。
图：2022年ASH年会现场壁报展示区
（左：君实生物首席医学官Patricia Keegan博士
右：君实生物高级副总裁姚盛博士 ）
B 和 T 淋巴细胞衰减因子 （BTLA）是一种在 B细胞、T 细胞和 NK 细胞上表达的抑制性受体，在活化的肿瘤特异性 T 细胞上与PD-1共表达。BTLA的配体是在肿瘤细胞或抑制性免疫细胞上表达的疱疹病毒侵入介质 （HVEM），BTLA与 HVEM结合后可抑制 T 细胞功能，且肿瘤HVEM 的表达往往与疾病的不良预后相关。
使用来自癌症患者的外周血单核细胞 （PBMC），阻断BTLA 可以促进抗原特异性 T 细胞的应答， 同时阻断 PD-1时两者具有协同作用。
Tifcemalimab（JS004 或 TAB004）是由君实生物开发的一种新型人源化BTLA 特异性IgG4 k单克隆抗体，其在重链铰链区228号丝氨酸蛋白位点引入了脯氨酸（S228P）点突变，增加抗体的稳定性，减少IgG4可变区置换。
在同时敲入人源BTLA和人源PD-1的小鼠模型中进行实验发现，Tifcemalimab单药即可阻断 BTLA-HVEM 相互作用，促进 T 细胞活化并具有抗肿瘤活性，并与抗PD-1单抗特瑞普利单抗具有协同抗肿瘤作用。
图：Tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗在同时敲入人源BTLA和人源PD-1的小鼠MC38模型中的抗肿瘤活性
基于以上临床前体内外实验的结果，研究者开展了该项首次在人体中的评估tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗在复发或难治性(R/R)淋巴瘤患者中的安全性和有效性I期研究（NCT04477772），该项研究为单臂、开放标签、多中心、剂量递增研究设计如下：
图：Tifcemalimab的I期研究设计(NCT04477772)
主要研究终点包括安全性和耐受性，次要研究终点包括药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。剂量限制毒性 （DLT）由安全监测委员会评估。
截至 2022 年 10 月 26日，共纳入 63 例R/R淋巴瘤患者，包括43 例霍奇金淋巴瘤（HL）患者和20 例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者；单药治疗 25人，包括Part A（单药剂量递增）9人，Part C（单药剂量扩展）16人，联合治疗组 38 人，包括Part B（联合剂量递增）6人，Part D（联合剂量扩展）32人。男性患者45例（71.43%）。
纳入患者先前治疗线的中位数为 4，其中73%（46例）的患者曾接受过抗 PD-1/L1 治疗。
至数据截至日，在单药治疗剂量递增阶段和联合治疗剂量递增阶段中均未观察到 DLT。
53 例 （84.1%）患者发生治疗期间不良事件 （TEAE），其中 12 例 （19.0%) 患者发生≥ 3 级 TEAE，2例患者因TEAE停药。最常见的 TEAE （发生率≥10%）包括发热 （22.2%） 、贫血 （20.6%）、高尿酸血症（15.9%）、血胆红素升高（14.3%）、疲劳（12.7%）、血小板计数下降（11.1%）和白细胞减少症（11.1%）。单药治疗和联合治疗亚组分别有 10 例 （40.0%）和 20例 （52.6%） 患者报告免疫相关不良事件（irAE），3例患者发生≥ 3 级irAE。联合治疗组irAE特征与特瑞普利单抗单药治疗时一致，
在联合治疗队列中未发现新的安全信号
。
至数据截至日，中位随访时间为 29.1 周。
在单药治疗部分（Part A+C）的 25 例可评估患者中，观察到 1 例（滤泡性淋巴瘤）部分缓解（PR）和 7例疾病稳定（SD）（2014版 Lugano 评效标准）。
图：靶病灶随时间变化情况和最佳缓解情况（单药治疗）
在联合治疗部分（Part B+D）的 28 例可评估患者中（24例患者曾接受抗 PD-1 抗体治疗后进展），观察到 1例完全缓解（CR）、10 例 PR（ORR 39.3%）和 13例 SD（DCR 85.7%）以及4例疾病进展（PD）。
至数据截至日，联合治疗组中所有缓解患者（CR/PR）中位持续缓解时间仍未成熟。
图：靶病灶随时间变化情况和最佳缓解情况（联合治疗）
目前初步研究结果显示，Tifcemalimab在所有评估剂量中均具有良好的耐受性，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗在R/R淋巴瘤患者中的临床活性值得进一步评估，联合剂量扩展组（Part D）试验仍在进行中。
来源：ASH官网
关于Tifcemalimab
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已进入Ib/II期临床研究阶段，多项联合特瑞普利单抗的临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。
Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员
1
。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体
2
。
BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤
2
。
Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。
1. Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.
2. Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.
