【一周新资讯--肺癌 380】2025 W0702

主要研究结果：

• 回顾性分析了接受≥1个周期帕博利珠单抗±化疗的晚期NSCLC：

• 混合剂量组：根据体重(<65 kg、65-90 kg 或>90 kg)分别接受100/150/200mg帕博利珠单抗 Q3W，或双倍剂量Q6W，375例

• 标准固定剂量组：帕博利珠单抗200mg Q3W或400mg Q6W，319例

• 非劣效性边界设定为HR=1.15

• 混合剂量组和固定剂量组的中位随访时间分别为43.1和61.0个月

• 混合剂量组的OS非劣效于固定剂量组：

• 中位OS分别为17.7个月和11.8个月(HR=0.76; 95%CI:0.65-0.90; 非劣效性P<0.0001)

• 经逆概率加权处理(IPTW)校正混杂因素后，OS仍保持非劣效(HR=0.76; 95%CI:0.63-0.91; 非劣效性P<0.0001)

• 混合剂量组的PFS也非劣效于固定剂量组：

• 中位PFS分别为6.4和4.6个月(HR=0.82; 95%CI:0.70-0.96; 非劣效性P<0.0001)

• 混合剂量组每周期平均节省了26.2%的帕博利珠单抗(相当于每周期节省52.5mg; P<0.0001)，按患者计算节省金额为36,331.36美元

参考文献：

Smeenk MM, van der Noort V, Hendrikx JMA, Abedian Kalkhoran H, Smit EF, Theelen WSME. Pembrolizumab hybrid dosing is non-inferior to flat dosing in advanced non-small cell lung cancer: a real-world, retrospective bicenter cohort study. J Immunother Cancer. 2025 Feb 6;13(2):e010065. doi: 10.1136/jitc-2024-010065. PMID: 39915262.

主要研究结果：

• 共纳入369例经中央实验室确认为EGFR 19del或21 L858R突变的NSCLC

• 按1:1的比例随机分为Rezivertinib 180 mg或吉非替尼250 mg QD(184/185)，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或其他治疗终止标准。每个治疗周期为21天

• 主要终点为PFS(盲态独立中心评估MICR，ITT人群)

• Rezivertinib组与吉非替尼组的MICR评估中位PFS分别为19.3与9.6个月(HR=0.46; 95%CI:0.36-0.63; P<0.0001)

• 预设亚组疗效分析得到了一致的结果

• Rezivertinib组与吉非替尼组的中位暴露时间分别为16.0与11.0个月

• 两组≥3级及以上的TRAE相似，Rezivertinib组有1例患者因TRAE死亡(肺炎和ILD)

参考文献：

Shi Y, Guo Y, Li X, Wu L, Chen Z, Yang S, Bi M, Zhao Y, Yao W, Yu H, Wang K, Zhao W, Sun M, Zhang L, He Z, Lin Y, Shi J, Zhu B, Wang L, Pan Y, Shi H, Sun S, Wen M, Zhou R, Guo S, Han Z, Yi T, Zhang H, Cang S, Yu Z, Zhong D, Cui J, Fang J, Gao J, Li M, Ma R, Jiang M, Qin J, Shu Y, Ye F, Hu S, Li W, Lu H, Yang M, Yi S, Zhang Y, Fan Y, Ji H, Liu Z, Wang H, Zhou X, Zhang D, Peng J, Shen H, Gao F, Wang T, Zhou A. Rezivertinib versus gefitinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (REZOR): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet Respir Med. 2025 Feb 3:S2213-2600(24)00417-X. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00417-X. Epub ahead of print. PMID: 39914443.

主要研究结果：

• 在ALK重排患者来源细胞系中进行磷酸化蛋白质组学筛选，发现一种合成鸟苷二磷酸(GDP)的酶——鸟苷酸激酶1(GUK1)是肺癌中ALK信号传导的靶点

• ALK能与GUK1结合，并在酪氨酸74(Y74)位点磷酸化GUK1，从而导致GDP生物合成增加

• ALK+患者肿瘤标本的空间成像：GUK1的磷酸化增强，并且与原位鸟嘌呤核苷酸显著相关

• 阻断GUK1的磷酸化可减少细胞内GDP和鸟苷三磷酸(GTP)水平，并降低丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导和Ras-GTP的装载

• 一种不能被磷酸化的GUK1突变体(Y74F)在体外和体内均能减少肿瘤的增殖

• 除了ALK之外，肺癌中的其他癌基因融合蛋白也调节了GUK1的磷酸化

参考文献：

Schneider JL, Kurmi K, Dai Y, Dhiman I, Joshi S, Gassaway BM, Johnson CW, Jones N, Li Z, Joschko CP, Fujino T, Paulo JA, Yoda S, Baquer G, Ruiz D, Stopka SA, Kelley L, Do A, Mino-Kenudson M, Sequist LV, Lin JJ, Agar NYR, Gygi SP, Haigis KM, Hata AN, Haigis MC. GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer. Cell. 2025 Jan 28:S0092-8674(25)00093-5. doi: 10.1016/j.cell.2025.01.024. Epub ahead of print. PMID: 39919745.