脑胶质瘤是成人颅内恶性肿瘤中的常见类型，以其难以根治、易于扩散和高复发率而著称[1]。由于缺乏有效的治疗策略和血脑屏障的阻碍，脑胶质瘤的药物治疗一直面临重重挑战，这导致患者的生存期和生活质量难以得到显著提升。对于残留或复发的脑胶质瘤患者来说，治疗选择更是显得尤为有限。
近期，针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型复发或残留性低级别弥漫性胶质瘤的III期关键研究——INDIGO研究的最新成果，在第19届亚洲神经肿瘤学会年会（ASNO 2024）上公布。借此机会，脑医汇-神外资讯特别邀请了复旦大学附属华山医院的吴劲松教授，就INDIGO研究的突破性成果以及IDH抑制剂的最新进展，分享他的独到见解和学术洞见。
INDIGO是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在患有IDH1或IDH2突变的残留或复发性2级少突或星形胶质瘤且仅接受过手术治疗的患者中，比较Vorasidenib与安慰剂的疗效。[2]
● Vorasidenib组中位PFS为27.7个月（95%CI：17.0-未达到），安慰剂组中位PFS为11.1个月（95%CI：11.0-13.7），降低疾病进展或死亡风险61%，HR=0.39（95%CI：0.27-0.56，单侧P=0.000000067）。
● Vorasidenib组的中位TTNI未达到，安慰剂组TTNI为17.8个月（95%CI：15.0-未达到），HR=0.26（95%CI：0.15-0.43，单侧P=0.000000019）。
此次ASNO会议更新的研究结果[3]：
● 与安慰剂组肿瘤生长速率（13.9%，95%CI：11.1~16.8）相比，Vorasidenib组肿瘤生长速率明显下降（-2.5%，95%CI：-4.7~-0.2），P<0.001。
● Vorasidenib组治疗前TGR为13.2%（95%CI：10.3~16.3），治疗后TGR为-3.3%（95%CI：-5.2~-1.2）；安慰剂组治疗前TGR为18.3%（95%CI：15.0~21.7），治疗后TGR为12.2%（95%CI：9.5~14.9）。
● Vorasidenib治疗不影响患者HRQoL（FACT-Br评估）。
● Vorasidenib的安全性：药物耐受性良好，与安慰剂相比，接受Vorasidenib治疗的患者中最常见的≥3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（9.6%vs 0）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.2%vs 0）和癫痫发作（4.2%vs 2.5%）。
神外资讯：吴教授您好，INDIGO研究的最新结果已于ASNO 2024上公布，您能否为我们概述一下这次的主要发现？这些新结果与INDIGO研究的初步发现相比有哪些显著的差异或进步？给我们的启示是什么？
吴劲松教授：
该研究对我们最大的启示就是IDH突变型低级别胶质瘤整体的未来治疗策略可能会发生一个革命性变化。既往靶向药物治疗在多种体部肿瘤治疗当中发挥了重要作用，甚至于很多非肿瘤性病变，例如风湿、炎症和自身免疫性脑炎等，很多小分子靶向药物都扮演了重要的治疗角色，甚至成为一线治疗，比如肺癌的小分子靶向药物治疗。但是在中枢神经系统肿瘤中，由于多种因素的存在，使得小分子靶向药物的使用迟迟没有得到一个阳性结果。从本次的结果来看，未来小分子靶向药物可能会成为IDH突变型低级别胶质瘤的一线治疗手段，在手术以后替代或推迟其他治疗手段的介入，例如放疗和化疗的介入。对病人来说，推迟放疗介入的最大好处是可以延缓神经系统认知功能障碍的发生。对于处于工作年龄以及学习年龄段的年轻患者来说，保存他们的认知功能就是保护他们的学习能力和工作能力，使他们能够与社会生活正常融合，这个治疗意义很大。原来我们也尝试对IDH突变型胶质瘤患者进行化疗，但是化疗也存在问题。现在有基础研究已经证明IDH突变型低级别胶质瘤如果采用替莫唑胺化疗，可能会诱发超突变，进而导致一些低级别胶质瘤迅速恶性进展，发展为高级别胶质瘤（即脑癌），使得整个疾病进程发生一个质的恶化。尽管该情况发生的比例很低，文献报道大概在10%左右，也有专家认为在30%左右，但我们现在还没有技术手段来筛选出该部分患者，即可能化疗有害的IDH突变型低级别胶质瘤患者。对于这种情况，原来临床一线医生面临很大的困扰，如果以后IDH抑制剂可以成为一线治疗手段，我觉得这些临床困扰就迎刃而解了。IDH抑制剂在国际上的临床试验不下10种，但现在真正通过III期的、设盲的、对照的、证明有效性的临床试验很少。第一个药物就是Vorasidenib，这个药物与其他传统IDH抑制剂最大的不同有两点。首先是它可以同时靶向IDH 1与IDH 2两个靶点，这几乎覆盖了所有IDH突变型低级别胶质瘤。其次它的血脑屏障通过率非常高，这超过了既往一些药物（例如艾伏尼布）的通过率，使得治疗中枢肿瘤的药物浓度和有效性大大增加了。从临床角度来讲，我觉得这些是对临床医生非常重要的信息，可能会影响到今后临床指南的更新。
免疫觉醒：IDH抑制剂实现肿瘤“冷”到“热”的突破近期《SCIENCE》上发表的《Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA（双链DNA） sensing to activate tumor immunity》[4]一文证明了双链DNA传感器 cGAS在mIDH1肝脏和脑肿瘤中被启动子DNA高甲基化沉默，相反，mIDH1抑制导致DNA低甲基化和cGAS的转录激活，从而刺激有效的抗肿痛T细胞反应。
● TET2激活：mIDH1抑制导致TET2的激活。TET2的激活有助于DNA去甲基化，进而影响基因的表达；
● CGAS和STING的表达：TET2的激活促进了CGAS和STING的表达和去甲基化。CGAS和STING在细胞内的抗病毒反应中起着关键作用；
● 转座元件（TEs）的去甲基化和激活：mIDH1抑制导致TEs（包括ERVs，即内源性逆转录病毒）的去甲基化，从而激活这些元件的转录。这些TEs包含了可以编码逆转录酶（RT）的开放阅读框（ORFS）；
● dsDNA的产生：TEs中的逆转录酶通过逆转录过程产生dsDNA。这些dsDNA分子在细胞质中积累，并被CGAS识别；
● CGAS-STING途径的激活：CGAS识别dsDNA后，激活STING，进而激活下游的信号传导途径，包括IRF3（干扰素调节因子3）的磷酸化；
● I型干扰素（IFN）信号的产生：IRF3的激活导致I型干扰素（如IFNβ1）的产生；
● CD8+T细胞的招募：I型干扰素和其他免疫信号分子（如CXCL10）的产生促进了CD8+T细胞的招募和浸润到肿瘤组织中，这些T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。
● 肿瘤免疫微环境的改变：mIDH1抑制通过上述机制改变了肿瘤免疫微环境，从而将原本对免疫系统“冷”的肿瘤转变为“热”肿瘤，增强了肿瘤对免疫疗法的响应性。
神外资讯：这篇文章揭露了IDH 1抑制剂诱导dsDNA感应从而激活肿瘤免疫。您能否为我们简单介绍一下这项研究的重点？您如何看待IDH抑制剂与其他疗法（如免疫疗法或化疗）联合使用的潜力？
吴劲松教授：
这篇文章从基础研究角度来讲，其实挺复杂的。简单概括就是双链DNA感应器激活的作用，IDH突变会导致患者肿瘤出现DNA启动子甲基化。甲基化使其生物学效应沉默，继而造成肿瘤局部微环境的免疫抑制。这种免疫抑制状态不利于很多治疗，以及疾病的转归。例如一些免疫检查点抑制剂或T细胞免疫疗法在IDH突变型胶质瘤治疗上往往是无效的。如果使用IDH抑制剂阻断这些效应，就可以使得IDH突变型低级别胶质瘤的局部免疫微环境从“冷”变“热”，使得更多的CD8+T细胞被招募到肿瘤微环境中来，对肿瘤发挥免疫抑制作用，这是免疫治疗的作用。我们知道低级别胶质瘤最主要的治疗手段是手术。一般来说，影像学全切除手术可以达到99%以上的肿瘤细胞减负荷，甚至于99.99以上。至于剩下的残余肿瘤细胞，如果身体细胞免疫机制正常，其实可以在一定时间段内实现免疫抑制效应。如果免疫微环境被破坏，肿瘤的免疫源性不强或T细胞招募有困难，这类肿瘤就会失去免疫系统的监控，造成肿瘤进展，甚至爆发性进展。这个基础研究之所以重要，是在于它对临床产生的一些新提示，特别对一些临床药物试验设计的提示。既然IDH抑制剂可以将肿瘤的免疫微环境从“冷”变“热”，未来IDH抑制剂的临床设计可能会与一些免疫疗法相结合。例如它可以与免疫检查点抑制剂相结合，临床已有很多药物纳入了癌症治疗的适应症，所以可以超说明书地使用这些药物。它也有可能与一些T细胞免疫疗法（例如CAR-T）相结合，也可能与一些癌症疫苗（比如DC疫苗或肽疫苗等）的临床试验相结合。总之，我相信在未来的临床药物试验设计当中会出现更多Vorasidenib与免疫治疗相组合的新疗法。
神外资讯：您如何评价目前IDH抑制剂的临床试验结果，以及它们在未来胶质瘤治疗中的应用前景？您觉得目前它的临床效果如何？安全性如何呢？
现在还没有一个确切的临床证据证明前述的临床假设，但较为确切的是，未来对于高级别IDH突变型胶质瘤，例如星形细胞瘤IV级等影像学上明显强化的复发性高度恶性的IDH突变肿瘤来说，肯定会出现Vorasidenib与其他免疫疗法组合的鸡尾酒疗法等临床研究方案。当然我们需要一点时间验证这些临床试验的结果。INDIGO试验从2020年开始招募病人，2023年得出临床试验的初步结果，前后大概花费3年的时间，可以看出其临床研究的初步疗效。当然我相信如果最终要回答平均生存时间或者中位生存时间，可能还需要更多的时间，所以患者可能还需要一点时间来等待一些新的鸡尾酒疗法。从临床的角度来讲，我们按照MDT指南的要求，对一些新的创新疗法，我们可以进行更多的临床探索，以期帮助患者解决疾病所急。
Vorasidenib在中国脑胶质瘤的临床试验即将开始，具体信息参考链接：
http://www.chinadrugtrials.org.cn/，登记号CTR20242581
1. 许智闻, 李育平 & 张恒柱.(2018).高级别脑胶质瘤的治疗研究现状与新型靶向治疗方案的运用进展.临床医药文献电子杂志(61),195-196.
2. Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Jun 43. Yoshiki Arakawa,Ingo K. Mellinghoff, Martin van den Bent, et al. INDIGO: A global, randomized, double-blinded, phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with residual or recurrent grade 2 glioma with an IDH1/2 mutation. ASNO 2024.Poster no.2444. Meng-Ju Wu et al., Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science 385, eadl6173(2024). DOI:10.1126/science.adl6173
医学博士，主任医师
复旦大学教授，复旦大学博士研究生导师，上海市卫生系统优秀学科带头人
复旦大学附属华山医院神经外科副主任（科研）
复旦大学神经外科研究所副所长
复旦大学附属华山医院生物样本库主任
国家神经疾病医学中心脑胶质瘤专业组长
复旦大学附属华山医院伦理委员会委员
上海市抗癌协会常务理事，兼神经肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，兼脑胶质瘤学组组长
中国神经科学学会脑机接口与交互分会副主任委员
中国研究型医院学会精准神经外科委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤样本整合研究分会常务委员
上海市神经科学学会常务理事
ASNO科学委员会主席
上海市政协委员（科技界别）
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