近段时间，大B细胞淋巴瘤（LBCL）药物领域取得众多进展，有望革新患者治疗选择：在获得美国FDA批准上市十余年后，辉瑞的血癌抗体药物偶联物（ADC）Adcetris（维布妥昔单抗，BV）获批用于治疗LBCL；Sellas公司公布CDK9抑制剂tambiciclib联合BTK抑制剂zanubrutinib治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者Ⅱa期临床试验数据积极。
LBCL是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL），影响到被称为
B淋巴细胞
的免疫细胞，
此为
对人体免疫系统至关重要的白细胞。
DLBCL是最常见的一种LBCL
亚型，约占
NHL病例的30%~40%
。在美国，每年有
超过
25000
人确诊患有
DLBCL，占所有淋巴瘤病例的25%以上。高达40%的患者在一线治疗后会出现复发或疾病呈现难治性，每年有3500多名患者在接受两种疗法后遭遇失败，需要接受第三种治疗方法。
LBCL最常发生于老年人，诊断时的中位年龄大约为67岁。大约60%~70%的患者在确诊时病情已到晚期。
用于治疗LBCL的主要药物种类包括化疗、单克隆抗体、靶向药物、免疫疗法等。近年来，LBCL治疗市场稳步增长。根据市场调研机构Market Research Future公司所做的分析，2024年，B细胞淋巴瘤药物销售额规模大约为100.9亿美元。预计到2034年，这一规模将增加到181.2亿美元，在这一预测期内，市场的复合年增长率（CAGR）预计大约为6.03%。
据悉，BV此次获批与来那度胺和利妥昔单抗（后两者被称为“R2方案”）联合用于某些LBCL患者。
符合这种治疗条件的患者此前必须尝试过至少两种系统性治疗，并且不符合接受自体造血干细胞移植或CAR-T治疗。
BV本次获批，是基于一项名为ECHELON-3的Ⅲ期试验，数据显示，该药有助于改善接受过多种治疗方案的LBCL患者的总生存期。
ECHELON-3研究观察了BV或安慰剂联合R2方案的疗效，中位随访16.4个月时，BV组的中位OS为13.8个月，安慰剂组为8.5个月，差异具有统计学意义；此外，BV组中位PFS为4.2个月，安慰剂组为2.6个月。
BV由辉瑞旗下Seagen公司生产，可将化疗药物递送至肿瘤细胞；利妥昔单抗靶向并破坏癌性B细胞；来那度胺增强免疫系统功能，并减缓癌症的扩散。这3款药物获得FDA首次批准的时间分别为2011年，1997年和2005年。将这三种药物结合在一起使用，为LBCL提供了一种新的治疗方法。
根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的结果，包含BV在内的组合药物还将患者的疾病进展或死亡风险降低了47.3%。
此外，对于不同的患者亚组而言，OS均有提高，包括那些此前接受过一种CAR-T细胞疗法、CD30表达较低的患者。虽然一些CD19 CAR-T药物也被批准作为某些LBCL的三线治疗药物，比如吉利德科学的Yescarta和百时美施贵宝（BMS）的Breyanzi等，但辉瑞似乎并不想在这种治疗环境下与它们直接展开竞争。相反，该公司选择了那些无法接受这些复杂疗法的患者进行相关研究。
ECHELON-3的研究人员曾经在ASCO会议上报告说，新的三联疗法在OS上带来了显著益处，可以解决先前接受过治疗的LBCL患者尚未得到满足的临床需求，尤其是那些无法采用CAR-T细胞疗法，或者双特异性抗体，或者在采用这些疗法后病情复发或难治性的患者。
2023年，辉瑞以430亿美元收购Seagen公司时获得了BV，该药当时已经成为一款重磅炸弹药物。武田拥有在美国和加拿大以外地区商业化BV的权利。2024年，辉瑞从BV获得的收入（包括产品销售和特许权使用费）为11亿美元。
不过，近年来，BV的风头被Seagen公司另外一款ADC——Nectin-4靶向药物Padcev所遮盖。由于获批用于膀胱癌的一线治疗，2024年Padcev的销售额超过了BV，达到近16亿美元。
除了辉瑞外，再生元也在该赛道发力，但二者策略有所不同。
2月底，FDA已经接受再生元重新提交的有关Ordspono(odronextamab)的生物制品许可申请（BLA），预计审批日期为2025年7月30日。
2024年5月，FDA曾经对再生元此前提交的BLA发出了一份完整回复函，再生元表示，审批问题与该药确证性试验的入组状态相关。
odronextamab是一种靶向B细胞表面CD20与T细胞表面CD3的双特异性抗体，通过激活免疫系统杀伤癌细胞。彼时，再生元为odronextamab递交加速审批申请用于治疗接受两种或多种系统性治疗的R/R滤泡性淋巴瘤（FL）患者和R/R DLBCL患者。但在今年2月底，再生元调整了该药注册策略，不再为R/R DLBCL寻求加速审批，转而寻求全面批准，专攻R/R FL的加速审批。需指出的是，若该药获批，其将成为美国第4款CD20/CD3双抗药物。
实际上，再生元的策略调整与竞争对手动态息息相关。2024年12月，罗氏披露旗下CD3/CD20双抗Columvi联合化疗治疗R/R DLBCL的疗效亮眼，显著延长OS，并预计在7月获FDA标签拓展批准。
基于此形势，再生元相关负责人表示，将等待odronextamab的Ⅲ期试验数据读出，寻求全面批准。不过，该试验预计2028年完成。
正在进行的Ⅰ期和Ⅱ期试验（ELM-1和ELM-2）中，可以一窥odronextamab的疗效：试验结果显示，其总体缓解率达到80%，74%的患者达到完全缓解。主要终点根据卢加诺分类法（Lugano Classification）进行测量，此为衡量淋巴瘤扩散的五阶段量表。
试验观察到的该药最常见的不良反应（54%）是细胞因子释放综合征（CRS），当免疫系统对感染或免疫疗法作出的反应比应有的更加强烈时，就会发生CRS，导致患者发烧、发冷，在极端情况下甚至导致死亡。
odronextamab已经在欧盟以商品名Ordspono获得批准，用于接受过两种或多种系统治疗之后的R/R FL或DLBCL。
R/R LBCL也成为一些在研管线重新焕发生机的机遇之地。
在Allogene公司放弃将其CAR-T药物用于白血病治疗的计划2个月后，分析人士认为，该药可转战淋巴瘤——其用于治疗淋巴瘤的最新Ⅰ期试验数据显示，有潜力超越竞争对手。
Allogene公司一直专注于名为cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel）的CD19现货型CAR-T细胞疗法的研究。Ⅰ期ALPHA和ALPHA2研究针对的是87名先前经过多种药物治疗的R/R LBCL患者。
近日，Allogene公司表示，最新数据显示，对接受过两种或以上系统疗法的R/R LBCL患者来说，该药产生的ORR和完全缓解率（CR）与已获批的自体CD19 CAR-T细胞产品保持一致。试验数据显示，cema-cel的最高ORR和CR分别达到67%和58%。
让分析师更加关注的是持久性数据。根据Allogene公司的说法，达到CR的患者无进展生存期为24个月，但中位OS尚未达到。有业内人士对cema-cel的疗效持谨慎态度，并指出，该公司宣传时突出的是达到CR的患者数据，可能存在一定误导，实际效果还有待时间检验。
去年11月，面对百时美施贵宝公司的Breyanzi等同类产品的竞争，Allogene公司终止了将cema-cel用于白血病细胞治疗的研究工作。
虽然近年来LBCL的治疗取得了很大的进展，例如双特异性和CAR-T疗法的表现较为亮眼。但对那些不符合采用这些疗法或在接受此类疗法后疾病复发的患者而言，仍然存在较大的尚未得到满足的治疗需求。
统计数据显示，至少25%~35%的LBCL患者无法通过一线治疗获得治愈，预后通常较差。由此，也激发了生物制药行业继续改善这种疾病治疗效果的努力。目前，至少有15项随机试验评估用于一线治疗LBCL的新疗法。
这些试验涉及到的疗法各有不同，在对照组、主要终点和患者的选择上也有所不同，其中一些针对特定的生物亚型，一些关注特定的高危患者群体，而另外一些则招募年龄更大或体弱的患者。
根据市场调研机构DelveInsight公司提供的数据，目前有70家以上的制药和生物技术公司在开发LBCL药物，在研药物超过75款。
