股价大涨16%，口服小分子阿尔茨海默病药物临床结果积极

药时代 · 公众号 · · 2025-01-24 17:41

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2025年1月23日，Vigil Neuroscience宣布其核心管线VG-3927，在用于阿尔茨海默病（AD）的一期临床试验中结果积极。受此消息影响，Vigil股价当日收盘大涨15.76%。

图片来源：雪球

VG-3927是一款口服小分子TREM2激动剂，旨在激活TREM2跨膜受体蛋白，强化小胶质细胞的修复能力，从而清除淀粉样蛋白斑块沉积达到AD治疗的目的。

可简单理解为，小胶质细胞就是大脑中的“清洁工”，作为大脑中的常驻先天免疫细胞，它能够形成免疫屏障以及发挥类似巨噬细胞的吞噬功能，清扫大脑中的“垃圾”。而TREM2专门表达在大脑中的小胶质细胞表面，就像劳务所下达劳务派遣，让AD患者脑内处于休息状态的“清洁工”，重新开始工作。

根据Vigil早期研究表明，sTREM2（可溶性TREM2）在AD患者脑脊液中升高，与AD进程密切相关。且TREM2还在淀粉样蛋白病理学和淀粉样蛋白诱导的tau病理学中都具有保护作用。因此，具有较好溶解度、口服生物利用度和CNS摄取特征的VG-3927，备受业内关注。

此次一期临床试验中，VG-3927在患者脑脊液中实现了高达约50%的游离TREM2（sTREM2）显著剂量依赖性降低，且显示出高脑外显率、可耐受的安全性。

这意味着，VG-3927作为全球首款用于AD治疗、目前临床进展最快的口服小分子TREM2激动剂，再次证明了这条通路用于治疗AD的可行性，对后来者有着借鉴与鼓舞作用。

目前，针对TREM2受体的药物研发多是集中在AD领域。其中，由Alector与艾伯维合作开发的TREM2单抗AL002刚于去年11月份宣布临床失败，Alector无奈终止了该药物的长期拓展研究，并裁员17%。

表格来源：格宁生物

众所周知，鉴于AD病因尚不明确，相关药物的研发失败率极高。据不完全统计，AD药物的研发失败率高达99.6%，进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，如罗氏、强生、辉瑞、默沙东等各大MNC均折戟于此，而癌症药物的研究失败率则为 81%，因此AD领域也被业内称之为“研发黑洞”。

近年来，随着Aduhelm、Leqembi以及Donanemab的相继获批，AD药物研发并入快车道。基于Aβ、Tau蛋白、神经炎症、突触可塑性等各科假说的在研药物如雨后春笋般冒出，百花齐放，好不热闹。一个刚起步且庞大的市场，是吸引玩家争相涌入的必要条件。根据国际AD协会网站显示，2030年，AD患者数量预计将攀升至7800万，医疗费用花销将达2.8万亿美元。

然而，纸面的数字无法兑现现实的期许。首款Aβ单抗Aduhelm的获批，虽备受争议，但却被业内推测为史上最畅销的药物之一，结果仅在2023年取得480万美元的销售额后就被放弃，或许我们可以将其归因于临床不认可所致，但同样具备高评价的Leqembi，商业化依旧不尽人意。如今，Donanemab在上市之初也被投行给出了高达30多亿美元巅峰销售额的预测，不过鉴于上市不久，能否达到预期还要打个问号。

上市才是开始，商业化才是药物的最后一公里。目前，Biogen对Leqembi的拓展方向主要就是新剂型和新给药方法，包括静脉给药维持疗法、自动注射器皮下给药维持疗法以及自动注射器皮下给药初始治疗。

其中一个重要原因就是剂型所困。像基础设施制约，Leqembi需要每月两次给药，接受治疗的AD患者需要在专科中心输液。卷“剂型”成为必然。

目前在研AD药物中，上市的口服剂型仅有寥寥几款。2014年，首款获FDA批准的是美金刚/多奈哌齐复方制剂，第二款时隔十年，是2024年批准的Zunveyl。值得一提的是，2025年1月8日，康哲宣布引进Zunveyl在亚洲（除日本）、澳洲、新西兰的独家权益，总协议金额为4000万美元。不难看出，口服AD药物的吸引力。

当今值得注意的口服药物有，Aβ靶点：Alzheon的ALZ-801；神经炎症靶点：AB Science的马赛替尼、BioVie的NE3107等。国内方面，其实很早就有甘露特纳（九期一），作为首款靶向肠-脑轴的AD药物，在我国较为出名。

小结

VG-3927的早期临床试验成功，其主要意义是对AD新通路的再次验证，特别是走在TREM2领域前沿的AL002失利之后。

其次，就是激化了口服AD药物的市场竞争。同时，在考虑解决依从性的问题时，还应考虑对现有疗法的改进，如Donanemab在用药过程中，需经PET检测确定出现Tau蛋白水平符合要求的减少后停药，那么何时复查？PET检测价格也是影响用药依从性的影响因素。

最后，则是对AD新药安全性的重申，像脑水肿、脑出血等副作用仍是已上市药物的痛点。VG-3927在早期临床中显示，所有不良事件（AE）均为轻度或中度严重，所有AE均在无干预的情况下消退，且到目前为止还没有严重的伤亡报告。

此外，VG-3927面临的挑战也是巨大的。除了其他口服剂型外，还未进入临床二期的VG-3927还将面临Biogen的AD疫苗BIIB080可能带来的冲击，目前该ASO疗法处在临床二期。

参考资料：

1.Vigil Neuroscience官网

2.TREM2受体在多种致死疾病中起关键作用（格宁生物）

3.阿尔茨海默病治疗又有新进展！这两个新疗法你知道吗？（医学界神经病学频道）

4.摸不准的AD市场（佰傲谷BioValley）

5.其他公开资料

封面图来源：pixabay

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