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作者：
杨焕 （国家食品药品监督管理局药品审评中心）
摘要
：本文分析了上市前药物临床试验进行不良反应监测与评价的特点，介绍了安全性数据的分析、总结和评价方法，阐明了临床试验中需要特别关注和要评价的安全性问题，强调风险评估(即患者获益与风险比最大化)的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期中。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结、分析与评价，自20世纪90年代以来，人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICH中的E2／E3／E6／E9，均涉及此方面的内容；国家食品药品监督管理局(SFDA)在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考。
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上市前临床药物不良反应监测与评价的特点
上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品I晦床试验管理规范》(GCP)是指导和规范药物临床试验过程的法规性文件，可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节，同样必须遵循GCP的要求。
1.1 GCP中的有关安全性评价的要求
GCP
中的临床试验方案、研究者职责、申办者(注册申请人)职责、监查员的职责、记录与报告等章节，都包含对安全性数据收集和管理(即药物不良反应监测)的具体要求，由此可见对药物安全性评价的要求，贯穿整个GCP的实施中。
1.2药物上市前不良反应监测的特点
药物不良反应监测的特点有以下5种：
①在新药临床试验期问，因用药单一并用于特定目标人群和针对惟一的适应证，对于出现的不良事件较好归因。
②药物不良反应定义有所不同，上市前临床研究中，由于正在进行研究的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确定，因此，任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应，都应当视为药物不良反应，这与世界卫生组织(WHO)对于上市后药物不良反应的定义有一定的差异。
③上市前临床试验中的不良反应／不良事件(ADR／AE)报告，均来自有目的、明确的前瞻性临床研究，这使得ADR／AE关联性评价较上市后易于判断。
④上市前临床试验中，更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。
⑤上市前临床试验的样本量相对较小，患者受试范围较窄，观察时期有限，因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。
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安全性数据的总结和分析
上市前临床试验中，原则上一般要求，只要使用过至少1次受试药物的受试者，均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结，应在3个层面加以考虑，首先，必须确定受试者用药／暴露(exposure)的程度，即通过试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性。
其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异；通过各治疗组之间比较，分析出那些可能影响不良反应／不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度的关系、人口学特征等。
最后，通过对因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行详细的分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件(需采取临床处理的事件，如停药、减少剂量和其他治疗手段等)。
所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式，对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应总结。
2.1用药／暴露的程度
临床试验中受试者的用药／暴露时间，建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示；同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病(疾病不止1种)、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。
临床试验中受试者的用药／暴露剂量，以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可将用药／暴露剂量和用药／暴露时间结合起来表示(剂量-时间)，如在1个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下，有一定暴露时间(至少1个月)的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适。
同时暴露于不同剂量下的患者，可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。临床安全性分析中，鼓励尽可能同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。
2.2不良反应韵描述和分析
描述所发生的不良反应，最简单用粗率(cruderate)表达，粗率是根据发生不良反应的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良反应发生情况的最通用的度量方法，也是产品说明书中最常用的一种指标。
临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良反应／事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良反应／事件累及人体的器官系统，显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。
特别注意提供重度症状和体征的处理(TESS)数据表格，表中应包括每一例不良反应／事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。
分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度(建议使用WHO，NCI毒性分级标准，如轻、中、重度)及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件，应单独罗列进行总结和分析。需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件。内容还应包括相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况(发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局)和因果关系判断等。
2.3与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查
对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点(如每次访视时)的每项观察指标均应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出相应实验室数据的正常值范围。
根据专业判断，在排除无临床意义的、与安全性无关的异常外，对有I临床意义的实验室检查异常，应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系(如与药物剂量、浓度的关系；与合并用药的关系等)进行讨论。
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安全性数据的分析和评价
在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本量进一步了解药物的安全性。后期的随机对照试验，是一个重要的、以无偏倚的方式，探索任何新的、潜在的药物不良反应的方法。
为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性评价要求是相同的。构成安全性评价的资料，则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息，应尽可能的全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。
3.1统计方法和分析
药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算并累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性韵方法及度量准则，依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。
在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价，常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区问以利于说明。
所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在临床研究方案中事先说明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。
3.2相关性分析和评价
临床试验的具体实施应严格按照GCP要求进行，不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表(CRF)上，且须将所有不良事件列表，进行相关性分析并对安全性数据进行评价。注意关注以下方面：
①检查用药情况(剂量、用药持续时问、患者数量等)以判断安全性程度。
②需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析，以判断影响不良反应／不良事件的因素。
③鉴别严重不良事件或其他不良事件是否与用药有关。
国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系，分析关联性。WHO建议采用6级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应，采用5级评价标准：肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定；上市后不良反应相关性评价标准与WHO一致，采用6级标准：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。
