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脑深部电刺激术治疗痉挛性斜颈 |【中华神外】2019年第一期“痉挛状态的外科治疗”

神外资讯 · 公众号 · · 2019-04-06 19:31

正文

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神外资讯 【中华神外】 专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是，由 范世莹、孟凡刚 、 张凯、杨岸超、刘焕光、张建国在 《中华神经外科杂志》 2019 年第一期“ 痉挛状态的外科治疗 ”上发表的 “ 脑深部电刺激术治疗痉挛性斜颈 ” ，欢迎阅读。

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脑深部电刺激术治疗痉挛性斜颈

摘要

目的

探讨脑深部电刺激术（DBS）治疗痉挛性斜颈的有效性和安全性，并比较不同靶点DBS的疗效。

方法

回顾性纳入2005年2月至2018年2月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科采用DBS治疗的14例痉挛性斜颈患者，其中7例采用以丘脑底核（STN）为靶点的DBS（简称STN-DBS），7例采用苍白球内侧部（GPi）为靶点的DBS（简称GPi-DBS）。于术前和末次随访时采用多伦多痉挛性斜颈量表（TWSTRS）评估患者症状的变化情况，并评估相关不良反应。

结果

14例患者的中位随访时间为24（3~150）个月。14例患者中，11例症状有明显改善，其末次随访时的TWSTRS评分与术前的差异有统计学意义（P=0.003）。11例患者的TWSTRS评分中位改善率为69.6%（46.2%~83.6%）。STN-DBS的中位改善率为69.8%（46.2%～83.6%），GPi-DBS的中位改善率为68.7%（56.0%～74.0%），二者的差异无统计学意义（P=1.000）。14例患者中，发生电极断裂1例，异动4例，嘴角抽搐1例，1例发生颈部无力、吞咽困难以及构音障碍。

结论

DBS为痉挛性斜颈安全、有效的治疗方式，STN和GPi均为治疗痉挛性斜颈的有效靶点。

痉挛性斜颈（spasmodic torticollis，ST）属于颈部肌张力障碍，是由颈部肌群阵发性或持续性的不自主收缩导致头颈部的异常扭转、姿势或重复性运动异常，可伴有疼痛和震颤。ST的病因复杂，其发病机制目前尚不明确。流行病学调查显示，ST的患病率为28/百万～183/百万 ^[1] 。对于临床上采用药物或肉毒素注射等保守治疗疗效欠佳的ST患者，脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）不失为一种可能有效的治疗选择，苍白球内侧部（globus pallidus internus，GPi）和丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）是常用的刺激靶点。本文通过对14例采用DBS治疗ST患者的临床资料进行回顾性研究，分析DBS对ST治疗的有效性和安全性，并探讨不同靶点DBS的疗效。

资料与方法

1. 临床资料：

回顾性纳入2005年2月至2018年2月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科行DBS治疗的原发性ST患者。纳入标准：临床诊断为原发性ST；采用药物和肉毒素注射等保守治疗疗效欠佳；头颅MRI未见异常；无严重认知障碍和精神疾病。排除标准：包括颈部症状的节段性、偏身性或全身性肌张力障碍；头颅MRI显示有广泛脑萎缩、脑缺血或其他病变；不能配合随访者。所有患者或家属知情同意并签署知情同意书。

本研究共纳入14例患者，其中男9例，女5例（表1）；发病年龄为21～66岁，平均（45.7±13.8）岁；病程为3个月至30年，中位病程为5.5年。所有患者的临床表现均以颈部症状为主，且部分患者有向临近肌群蔓延的趋势。患者术前服用药物治疗（氯硝西泮、巴氯芬、盐酸苯海索、氟哌啶醇等）或注射肉毒素，其中4例患者术前行选择性外周神经肌肉切断术，但治疗效果不佳。

2. 手术方法：

手术分电极植入和刺激器植入两步进行。电极植入后进行数日（3～7 d）临时电刺激测试，明确刺激有效且无明显不良反应后再行刺激器植入。若临时测试无效或不良反应明显则进行电极拔除。

（1）局部麻醉下植入电极：

安装Leksell头架，行头颅MRI或CT扫描。利用MRI图像或CT-MRI融合结果进行靶点定位（图1）。GPi靶点一般位于前联合(anterior commissure,AC)-后连合(posterior commissure,PC)连线外侧18～22 mm、AC-PC连线中点前方2 mm、AC-PC连线下方6～9 mm；STN靶点一般位于AC-PC连线外侧12～14 mm、AC-PC连线中点后方2～3 mm、AC-PC连线下方4～6 mm。通过记录单细胞放电和局部场电位，进一步明确靶点的位置。植入电极后，予试验性电刺激进行测试。刺激脉宽为60～90 μs，频率为130～150 Hz，电压为0～4 V，由小到大逐渐增加，明确有无不良反应。如出现不良反应则更换靶点的位置，若无明显不良反应则植入电极，外接临时测试线。术后当日进行CT检查，明确有无颅内出血。于术后第2天开始进行临时测试，根据效果调整刺激参数或更换刺激触点。测试患者症状的改善情况以及有无不良反应。

（2）刺激器植入术：

刺激器植入于全身麻醉下进行，植入部位为左侧或右侧锁骨下，并经颈部皮下将刺激器与电极延长线相连。

（3）靶点确认：

对部分患者术后1个月开机时进行头颅CT平扫（层厚为0.625 mm），确认靶点的位置（图2）。若靶点的位置不明确，则进一步行MRI检查；若靶点位置无误，则开机进行规律程控治疗；若靶点位置欠准确，则根据程控反应情况决定下一步治疗方案。14例患者中，7例采用以丘脑底核（STN）为靶点的DBS（简称STN-DBS），且均为双侧STN-DBS；7例采用苍白球内侧部（GPi）为靶点的DBS（简称GPi-DBS）。6例患者行双侧GPi-DBS，1例行单侧GPi-DBS。

3. 术后程控：

术后1个月开机。首选单极刺激，脉宽为60 μs，频率为130 Hz，电压为1.5～2.5 V，后续根据随访情况逐渐调整电压、脉宽或频率等参数直至达到最佳治疗效果，并尽可能减少不良反应。部分患者采用双极刺激或双负极刺激，调试顺序为电压、频率、脉宽以及触点的位置。开机后3个月、6个月、1年进行定期程控和病情评估，此后每年评估1次。

4. 疗效评估：

术前、末次随访时采用多伦多痉挛性斜颈量表（Toronto Western Spasmodic Torticollis Scale，TWSTRS）进行评分，总共85分，其中包括痉挛严重程度（35分）、功能障碍（30分）以及疼痛（20分）3部分，并询问其有无不良反应 ^[2] 。评估均需在肉毒素注射治疗至少3个月以后进行，并由同一评估人员完成。TWSTRS评分改善率=（术前分数-术后分数）/术前分数×100%。

5. 统计学方法：

采用SPSS 17.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料采用x±s表示。不符合正态分布的资料采用中位数和范围表示，采用Wilcoxon非参数秩和检验对数据进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. DBS的有效性评价：

14例患者术后行临时测试均可见症状有改善，其中3例患者以STN为靶点行DBS测试无效，靶点改为GPi后显示测试有效。TWSTRS评分的整体改善情况及痉挛严重程度、功能障碍程度及疼痛的改善情况见表1。

随访时间为3～150个月，中位随访时间为24个月。随访结果显示，与术前相比，14例患者中，11例均在开机1年内出现症状改善，其后疗效逐渐明显并长期维持相对稳定，末次随访时的TWSTRS评分与术前比较，差异具有统计学意义（P=0.003）。11例患者的TWSTRS评分改善率为46.2%～83.6%，中位改善率为69.6%。STN-DBS的改善率为46.2%～83.6%，中位改善率为69.8%；GPi-DBS的改善率为56.0%～74.0%，中位改善率为68.7%。STN-DBS和GPi-DBS改善率的差异无统计学意义（P=1.000）。3例患者症状改善欠佳，其余11例痉挛患者严重程度的改善率为50.0%～77.8%，功能障碍的改善率为40.0%～90.0%。

术前存在颈部疼痛的6例患者的疼痛改善率为63.6%～100.0%，另外1例患者（例9）在术后出现颈部疼痛，通过调试可部分缓解，但易反复发作。1例患者（例3）在ST症状改善的同时，震颤症状亦改善。

本组3例患者（例5、例6、例8）症状改善欠佳，甚至有病情加重的趋势。其中2例术后症状改善不明显，患者拒行MRI查看靶点，其中1例电量已耗竭；1例患者（例5）开机当天症状有改善，但有明显的异动，经更换触点的位置后症状改善，但后期症状再次加重，其后行多次神经肌肉切断术，自诉症状较前改善。

2. 不同靶点DBS的刺激参数：

STN组治疗参数为脉宽60～110 μs、频率135～160 Hz、电压1.90～3.15 V，GPi组治疗参数为脉宽60～120 μs、频率130～185 Hz、电压2.40～3.80 V。其中2例患者已经进行了刺激器更换术，症状改善同前。

3.安全性评价结果：

所有患者均未发生术中和术后出血、感染以及过敏反应。1例第一次术后改善良好的患者（例7，改善率为70.2%），因术后1年出现电极断裂，症状较第一次术前加重，遂行第2次STN-DBS手术，末次随访时为术后3个月，TWSTRS评分改善率为36.0%。4例患者开机后出现轻微异动，经调试后异动逐渐消失；1例患者出现颈部乏力、疼痛、言语无力、吞咽困难，调整参数后症状有部分改善；1例患者出现嘴角抽搐，刺激参数调低后有好转。症状改善良好的11例患者未诉有行走异常（表1）。

讨论

DBS通过对脑深部核团进行长期刺激以达到治疗效果。继在特发性震颤和帕金森病患者中的成功应用后，DBS越来越多地被应用于肌张力障碍疾病的治疗。GPi-DBS最初于1999年应用于ST ^[3] 。与帕金森病不同，肌张力障碍患者通常需要一段时间方能显效，且最明显的治疗效果一般在数月至1年左右方能实现，但多可达到长期稳定，有随访研究显示这一改善可持续数十年甚至更久 ^[1,4-9] 。本组14例患者中，11例患者的症状有持久、有效的改善，且均在术后1年内出现，逐渐达到最大改善并长期维持稳定，TWSTRS评分的长期改善率为46.2%～83.6%，中位改善率为69.6%，随访时间最长达12年。本研究中，因电极断裂行第2次STN-DBS的患者改善率偏低，可能与刺激参数的调整有关。

与以往研究结果相同，本组10例患者的痉挛严重程度、功能障碍以及疼痛3个方面均得到了改善。然而，部分研究结果显示，功能障碍的改善与疼痛和痉挛严重程度的改善不匹配 ^[4] 。本研究中，例9患者在痉挛严重程度和功能障碍方面改善良好，但术后疼痛经几次调控后短期内未能缓解，这体现了ST这一疾病以及GPi结构的复杂性。此外，还有学者认为，在DBS治疗ST的过程中，疼痛往往更易得到缓解 ^[4] 。但是，本研究中并未发现此类现象，可能与本组例数较少有关。

STN和GPi作为ST的可选靶点，各有其优缺点。GPi-DBS在ST中的应用较早，且目前仍以GPi-DBS的应用居多。既往研究显示，90%采用GPi-DBS治疗ST的患者有不同程度的改善，10%的患者无效甚至病情加重，平均改善率为43%～80%，部分患者的改善率可达到100% ^[3-4,10-12] 。但是，也有部分学者认为，GPi-DBS可能引起步态障碍和运动迟缓等问题，且这一现象往往不能归因于电刺激向周围组织扩散，也不能通过调整参数达到完全缓解 ^[5] 。因此近年也有研究开始探索STN-DBS对ST的治疗作用。本研究中采用STN-DBS或GPi-DBS治疗，两组患者的中位改善率分别为69.8%和68.7%，这与以往研究结果相符，但STN-DBS改善率的差异性更大，而GPi-DBS的改善率相对稳定（数据未给出）。目前尚未发现STN-DBS术后出现运动迟缓和步态异常等问题。动物实验研究显示，这可能是因为间接通路的刺激与直接、间接通路的联合刺激相比更不易引起运动迟缓和步态异常问题，且STN作为体积更小的靶点，所需的刺激参数相对较小，更节省电量 ^[13-14] 。尽管采用STN-DBS的患者更易出现异动，但通常可通过调整参数得到改善 ^[10] 。还有研究认为STN对于有疼痛症状的活动性ST可能是更好的选择，而GPi对于有固定姿势的ST更有效 ^[15] 。

本研究中1例患者采用单侧GPi，效果明显且长期维持稳定。也有文献报道显示，相较于双侧GPi-DBS，单侧刺激亦可使症状明显改善 ^[16] 。但是，其中的机制尚未明确，可能与ST患者的症状严重程度有关。该例患者的症状较轻，为单侧症状，因此效果较好。但考虑到ST一般为双侧受累，目前通常建议选择双侧DBS治疗 ^[17] 。本研究中采用GPi-DBS治疗伴有震颤的ST患者，发现在ST症状改善的同时，患者的震颤症状也得到了改善。既往有个案报道表明，应用STN-DBS可治疗伴有震颤的ST患者 ^[14] 。前期研究显示，刺激器关闭后ST患者的症状可能会维持稳定，这可能与长期GPi电刺激对神经元活动的长期慢性改变有关 ^[18] 。但在本研究中并无这一发现。

研究认为，原发性ST、年龄小、病程短、术前病情轻、无骨骼变形或颈部固定姿势可能提示预后良好 ^[6,15,19-21] 。本研究因样本量小，尚不能得出相关明确结论。

本组3例患者症状改善欠佳且有逐渐加重的趋势，其中1例患者仅获得暂时性缓解，另2例患者则完全无效。患者症状无改善的原因可能包括以下几点：

（1）部分患者术后临时体外测试有效，而长期疗效不明显，可能是术后临时测试时的“微毁损效应”影响了对手术结果的判定；

（2）不能排除靶点的位置问题。2例患者术后未行MRI确定靶点位置，因此不能排除此可能性；

（3）刺激参数可能不合理，患者未规律随访，调试次数少，且患者随访意愿不强；

（4）术后短期测试可能有一定的偏差，本研究中有3例患者的GPi-DBS测试结果优于STN-DBS，因此选择保留GPi电极。

但本中心近期手术的1例ST患者（因随访时间短，未纳入本组病例）的测试结果显示，以STN为靶点的效果优于以GPi为靶点，这说明术后短期测试可能存在一定程度的偏差，其原因可能与刺激参数和触点的选择、刺激顺序、患者的感受以及靶点的位置等有关。

本组有4例患者曾出现异动，但均经调整参数后消失，对疾病控制和程控参数的调整未造成明显影响。1例患者出现颈部乏力、言语及吞咽困难，1例患者出现嘴角抽搐，均系刺激参数过高所致，调整参数后好转。1例患者发生电极断裂，可能为其颈部活动幅度过大所致，予以重新植入。本研究中未发现有术中出血、术后颅内出血、感染、过敏反应等不良反应。

本研究的主要缺陷为：

（1）样本量小，所得出的结论仍需更大样本量的研究证实；

（2）未详细介绍药物的使用情况，不能完全排除药物的作用；

（3）患者的随访与程控规律性不足，研究结果可能稍有偏倚；

（4）未考虑靶点位置以及触点对治疗的影响；

（5）在STN和GPi靶点的选择方面未做到随机双盲；

（6）本研究在比较STN-DBS和GPi-DBS的有效性时将无效患者排除在外，因为由于条件限制，对于这3例患者，不能排除电极位置以及程控不合理等问题对这一结果的影响。

总之，对于口服药物和肉毒素注射等保守或其他常规手术治疗疗效欠佳的ST患者，DBS作为一种有效、安全、可逆、可调的治疗方式，是可供选择的有效方法。GPi和STN均为治疗ST的有效靶点。

参考文献