2017 CICI丨齐欣：中国人INR控制不佳怎么办？——房颤抗凝管理病例讨论

CASE基本情况

患者为70岁女性，因“持续性房颤，INR升高”于2017年2月1日入院，既往史：高血压病、冠状动脉粥样硬化、心功能不全。入院查体：BP 119/77 mmHg，HR 76 bp，律不齐。入院诊断为：1. 永久性房颤；2. INR升高；3. 慢性心功能不全，NYHA分级Ⅲ级；4. 双房右室大；5. 冠状动脉粥样硬化；6. 低钾血症；7. 双侧视网膜动脉硬化。

患者HAS-BLED评分为1分，遂于2017年1月16日开始华法林抗凝，倍他乐克25 mg bid控制心室率治疗，监测心率60～80 bpm。加用华法林3 mg，服用3 d，测INR为1.92，改为1.5 mg与3 mg隔日交替，服用3 d，测INR为2.91。1.5 mg与3 mg隔日交替，服用9 d，测INR为5.98，停用华法林。诉10 d前出现鼻出血。为求进一步诊治收入我科。患者起病以来，精神饮食可，睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显改变。

INR一波三折

患者药物治疗整体方案包括：氯沙坦钾 50 mg qd；呋塞米 20 mg qd；酒石酸美托洛尔 25 mg bid；普伐他汀 40 mg qd；螺内酯 20 mg qd；华法林 3 mg qd。

对脑卒中／血栓风险进行评估发现，该患者CHA₂DS₂-VASc评分为4分（心力衰竭、高血压、65～74岁、女性分别为1分），属于高危患者，推荐选择NOAC或华法林抗凝治疗。患者及家属表示愿意应用华法林，遂于2月3日予以华法林3 mg，服用3 d，测INR为3.59，停用华法林，每日监测INR（4.43，5.01，5.27） ，予以维生素K 2.5 mg拮抗后次日复查INR为 1.58，开始华法林0.75 mg单次给药，每日监测INR（1.21，1.37，1.56，1.65，1.64），自2月14日开始予以华法林0.75 mg qid治疗，2月15日监测的INR为1.72，2月16日INR为1.64，2月20日INR为1.47。总之，该患者应用华法林后INR波动比较大。

对此，查看该患者华法林代谢相关基因情况发现，维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）基因位点存在突变现象，建议进行个体化用药。结合患者情况，推荐患者使用NOAC进行抗凝治疗，随访至今患者情况良好。

抗凝药物的抉择——NOAC or 华法林？

采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，对在1987年～2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行分析发现，房颤抗凝的获益主要源于缺血性卒中风险的降低（HR＝0.65，95％CI：0.63～0.68）。

循证医学证据显示，华法林可有效预防房颤相关的卒中（64％）和缺血性卒中（67％）。华法林预防房颤相关性脑卒中的获益主要来自降低缺血性卒中。 《2014 ANN非瓣膜性房颤卒中预防指南》以及《2014 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南》均推荐，抗凝治疗是房颤患者预防缺血性卒中的一线治疗措施。对于大多数房颤患者而言，预防缺血性卒中时常应用新型口服抗凝药（NOAC）或华法林进行抗凝治疗。

真实世界中华法林 vs. NOAC，孰优孰劣？

毫无疑问，华法林在预防房颤卒中方面具有一定的优势，但是也不可否认华法林存在一些局限性。比如：抗凝疗效不可预测；狭窄的治疗窗（INR 2.0～3.0）；需要常规抗凝监测；频繁的剂量调整；药物与食物相互作用；药物与药物相互作用；缓慢起效／失效；华法林抵抗／禁忌等。华法林控制不佳意味着华法林预防卒中的疗效降低。研究资料显示，与治疗窗内时间（TTR）≤30％患者相比，TTR＞70％的患者卒中风险降低79％（经调整的RR＝0.21，95％CI：0.18～0.25）。

相对应的是，NOAC克服了华法林的局限性。比如：更宽的治疗窗；可预测并且更稳定的抗凝效果；无需常规监测；半衰期更短；失效更快；无食物相互作用；无药物相互作用等。大量研究资料表明，在预防卒中和全身性栓塞方面，NOAC不劣于华法林。循证医学证据的出现促进了权威指南的更新，房颤患者选择口服抗凝药物时，NOAC优于华法林。

《2016 ESC/EACTS房颤管理指南》指出，对于机械心脏瓣膜或中重度二尖瓣狭窄患者而言，基于CHA₂DS₂-VASc评分来评估卒中风险。当CHA₂DS₂-VASc评分≥2分时，适合服用口服抗凝药，可选用NOAC或维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅰ，A）。同时，使用VKA治疗的房颤患者，如无NOAC禁忌证（如人工瓣膜），TTR控制不良时尽管依从性良好或根据患者意愿，建议转换NOAC治疗（Ⅱb，A）。