本文来源 ▎药明康德
在各界人士的共同努力下，人类近年来在肝炎的治疗上取得了可喜的进展——2013年，重磅丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir）问世，彻底改变了人类对丙肝的治疗手段；去年，Gilead Sciences的新药Epclusa获批上市，成为了首款治疗所有6种丙肝亚型的创新疗法；上周，Gilead Sciences公司的另一款新药Vosevi同样得到了美国FDA的批准，针对那些曾接受sofosbuvir或NS5A抑制剂治疗的患者。
这就好像是目前肝炎治疗领域的一个缩影。在丙肝治疗上种种进步，让人们已经足以“治愈”丙肝。然而对于乙肝来说，目前人们所取得的进展还极为有限。考虑到全球的乙肝患者有2.57亿之巨，创新疗法早一日来临，这些患者的生活质量就能早一日得到改善。
今年的7月28日是“世界肝炎日”，主题是“消除肝炎”。我们在此为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，并期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。
这类新药由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果
新药名称：ARB-1467
研发公司：Arbutus Biopharma
临床阶段：2期
ARB-1467是一类RNAi疗法，能靶向所有4种乙肝的转录物。在临床前试验中，这款新药能降低所有的病毒抗原水平，也能够降低乙肝病毒的共价闭环DNA（cccDNA）以及其他DNA水平。在2期临床试验中，研究人员发现，单次治疗能显著减少血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平，多次治疗则能起到额外的效果。
新药名称：ARB-1740
研发公司：Arbutus Biopharma
临床阶段：2期
ARB-1740使用了和ARB-1467同样的脂质纳米颗粒递送技术，而区别在于它使用了不同的RNAi触发分子（RNAi Trigger Molecules）。在临床前试验中，ARB-1740彰显出了更大的潜力。今年早些时候，这款新疗法进入的2期临床试验，数据有望在今年下半年得到公布。
新药名称：ALN-HBV
研发公司：Alnylam Pharmaceuticals
临床阶段：1/2期
ALN-HBV是一款针对乙肝病毒基因的在研RNAi疗法。临床前的试验表明它在啮齿类动物的乙肝模型中，能显著并持久地降低HBsAg水平。目前，它正处于1/2期临床试验中，旨在探索这款疗法的安全性与耐受性。
新药名称：Hepbarna（BB-HB-331）
研发公司：Benitec Biopharma
临床阶段：临床前
BB-HB-331是一款利用AAV载体递送的ddRNAi疗法。它带有3种shRNA，能靶向乙肝病毒基因组中高度保守的序列，从而抑制病毒复制，以及抑制病毒蛋白的产生，带来长久的治疗效果。临床前的数据表明这款疗法能在人类肝脏细胞中，以及动物模型中有效降低血清里的乙肝病毒DNA水平和HBsAg水平。此外，乙肝病毒的cccDNA水平也有所下降。
新药名称：LUNAR-HBV
研发公司：Arcturus Therapeutics
临床阶段：临床前
LUNAR-HBV是由Arcturus和杨森制药（JanssenPharmaceuticals）联合打造的一款疗法，它能靶向乙肝病毒的所有转录物。去年，这款疗法汇报了药代动力学的分析结果。
这类新药是经改良的替诺福韦（tenofovir），进入肝脏细胞的能力得到了提高
新药名称：CMX 157
研发公司：ContraVir Pharmaceuticals
临床阶段：2期
CMX 157是一款替诺福韦的前药，它有创新的肝脏靶向结构，使得它在血液循环中的浓度有所下降，从而降低了系统的暴露，减少了肾脏副作用的风险。在1期临床试验中，它的安全性与耐受性已经得到了验证。目前，它正处于2期临床试验中。
这类新药能干扰乙肝病毒进入肝细胞的过程
新药名称：Myrcludex B
研发公司：MYR GmbH
临床阶段：2期
Myrcludex B是一类有着全新机制的新药，本身是由47个氨基酸组成的多肽。在乙肝入侵肝细胞的过程中，乙肝病毒表面的Pre-S1蛋白与肝细胞表面的NTCP蛋白相结合是一个关键步骤。而Myrcludex B同样有结合NTCP蛋白的能力，从而抑制了乙肝病毒的入侵。在两项1期临床试验中，该新药的安全性与耐受性得到了验证。目前，这款新药正在2期临床试验阶段。
衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳，这类新药能干扰这层外壳的形成
新药名称：Morphothiadin（GLS4，莫非赛定）
研发公司：东阳光药
临床阶段：2/3期
Morphothiadin是基于拜耳（Bayer）的Bay41-4109，经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装和它的功能，高强度抑制乙肝病毒的复制。去年，东阳光药开展了这款新药在中国的2/3期临床试验。
新药名称：NVR 3-778
研发公司：Novira Therapeutics
临床阶段：1期
Novira的NVR 3-778能诱导缺陷衣壳的组装，从而起到抑制乙肝病毒复制的作用，它也有望与其他的标准疗法组成联合疗法，为患者带来更好的治疗效果。目前，它的安全性已经在临床前的试验中得到了验证，1期临床试验正在进行中。
新药名称：AIC 649
研发公司：AiCuris
临床阶段：1期
AIC 649是一款灭活的副痘病毒（parapoxvirus），它能诱导免疫系统对病毒产生更强的反应。在土拨鼠动物模型中，它显示出了有效的乙肝治疗效果。目前，AiCuris正在一项1期临床试验中测试这款新药在患者体内的效果。
新药名称：JNJ56136379
研发公司：Janssen Sciences
临床阶段：1期
JNJ56136379是一款衣壳组装的调控剂，有潜力对乙肝病毒的复制产生抑制效果。在1项1期临床试验中，它的安全性、耐受性、药代动力学都得到了验证。
新药名称：HBV CpAM
研发公司：Assembly Biosciences
临床阶段：1期
CpAM是“核心蛋白别构修饰剂”（core protein allosteric modifiers）的缩写，它有望在病毒生命周期的多个关键节点上调控核心蛋白。在临床前的试验中，Assembly已经证明，CpAM类药物可以选择性地抑制病毒抗原的产生。目前，它正处于1期临床中。
新药名称：AB-423
研发公司：Arbutus Biopharma
临床阶段：1期
AB-423通过抑制核心蛋白的功能，来抑制病毒的复制。2016年，Arbutus公布了AB-423的临床前数据。目前，它也已经进入了1期临床。Arbutus认为这款在研新药是一个开端，他们将继续寻找衣壳组装抑制剂。
这类新药干扰乙肝病毒表面抗原的生成。这类抗原对病毒进出肝细胞而言至关重要
新药名称：Rep 2139和Rep 2165
研发公司：Replicor
临床阶段：2期
Rep 2139是同类首款（first-in-class）的HBsAg抑制剂，它能干扰组成亚病毒颗粒的生化流程。在动物试验与人类试验中，该药物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原，这一HBsAg水平的下降伴随着免疫系统抗感染能力的重建。
Rep 2165是经过额外设计的Rep 2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中，它的抗病毒能力与Rep2139相当。
新药名称：RO7020322（RG7834）
研发公司：罗氏（Roche）
临床阶段：1期
目前该药物的具体机理还没得到公开。
这些分子能结合病毒的mRNA，防止它们进一步生成蛋白质
新药名称：IONIS-HBVRx（GSK3228836）与IONIS-HBVLRx（GSK33389404）
研发公司：Ionis Pharmaceuticals / 葛兰素史克（GSK）
临床阶段：2期
这两款新药都由Ionis与GSK合作带来。IONIS-HBVRx能减少乙肝相关的病毒蛋白的产生，从而抑制病毒感染与复制。这款新药目前正处于2期临床试验中，治疗初治慢性乙肝患者。IONIS-HBVLRx有着类似的机理，能够减少乙肝相关蛋白的产生。它同样处于2期临床试验阶段。
这些新药能刺激免疫能力
新药名称：GS 4774
研发公司：GlobeImmune
临床阶段：2期
GS 4774是一款在研疫苗，能激活乙肝病毒特异的T细胞免疫反应，减少被乙肝病毒感染的细胞数。这款疫苗包括了一段融合蛋白，蛋白中有乙肝病毒的序列。这一序列在所有4种主要乙肝病毒中都存在。目前，这款疫苗正在2期临床试验中。研究人员想要观察在乙肝初治患者群体内，它与TDF联合使用，是否能取得比TDF单独使用更佳的效果。
新药名称：INO-1800
研发公司：Inovio Pharmaceuticals
临床阶段：1期
INO-1800是一款整合了多种抗原的疫苗，可针对乙肝病毒的表面抗原和核心抗原。目前，Inovio正与罗氏合作，推进它在1期临床阶段的开发。该试验的主要临床重点是评估这款疗法的安全性与耐受性。
新药名称：HB-110
研发公司：Dong-A Pharmaceutical / Genexine
临床阶段：1期
这款疫苗由两家韩国企业带来，1期试验也已经完成。目前我们尚没有更多关于这款疫苗的信息。
新药名称：TG1050
研发公司：Transgene
临床阶段：1期
TG1050表达有乙肝病毒的抗原。临床前的试验结果表明这款疫苗有能力诱发强效持久的免疫反应。在1期临床试验中，它的安全性得到了确认，安全委员会也推荐它继续进行后续试验。
新药名称：HepTcell
研发公司：Altimmune
临床阶段：1期
HepTcell是一款完全合成的多肽，有望使免疫系统直接针对多种乙肝病毒。它的设计能有效激活T细胞的免疫反应，而无需受到HLA的限制。目前，它正处于1期临床阶段，评估安全性与耐受性。
新药名称：TomegaVax HBV
研发公司：TomegaVax（近期被Vir Biotechnology收购）
临床阶段：临床前
这款疫苗目前没有公开太多信息。
这些新药能激活先天免疫系统
新药名称：GS 9620
研发公司：Gilead Sciences
临床阶段：2期
GS 9620是一款口服的TLR7激动剂。这类药物可以增强对病毒特异的免疫反应，起到长久的疾病控制功效。这款药物也能被用于治疗其他病毒感染。
新药名称：RO6864018（RG7795，ANA773）
研发公司：罗氏
临床阶段：2期
在口服后，这款新药能快速转变为TLR7激动剂RO6871765，增强免疫能力。在早期的临床试验中，RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前，这款新药的2期临床试验正在准备中。
新药名称：SB9200
研发公司：Spring Bank Pharmaceuticals
临床阶段：2期
SB9200有望治疗慢性乙肝感染，并具有清除乙肝表面抗原的能力。它有望与直接作用的抗病毒药物合用，起到更好的功效。
这类新药可诱使细胞程序性死亡
新药名称：EYP001
研发公司：ENYO Pharma
临床阶段：1期
EYP001有特殊的FXR调控能力，有望减少cccDNA的储量，抑制它的转录，并清除病毒蛋白。EYP001的毒理学研究表明了它的安全性。它处于1期临床阶段。与现有的病毒聚合酶抑制剂一起，它有望在6个月的治疗后治愈乙肝。
新药名称：CRV 431（CPI 431-32）
研发公司：ContraVir Pharmaceuticals
临床阶段：临床前
CRV 431能干扰被乙肝病毒“挟持”的特定宿主机制，影响病毒的复制。考虑到这款新药影响了病毒生命周期里的多个关键节点，它有望有效对抗所有乙肝亚型。目前，这款新药正在准备临床试验的申报。
我们祝愿这些在研新药能取得突破，早日攻克乙肝这道难关，为中国乃至全球的患者送上福音。
参考资料：
[1] 2017 Chronic Hepatitis Drug Pipeline
[2] 各个公司官方网站
