饮食限制这种氨基酸，有望助力肿瘤治疗！《自然》揭开缬氨酸感应新机制

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-11-22 11:31

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▎药明康德内容团队编辑

氨基酸是维持机体正常生理活动的重要营养物质，其调控异常可导致癌症、衰老及代谢相关性疾病等。一般而言，氨基酸可通过代谢和感应两种方式调控细胞的正常生命活动。因此，氨基酸饮食疗法和药物靶向氨基酸代谢或感应，已成为延长健康寿命、治疗癌症等多种疾病的潜在手段。

在大家较为熟悉的氨基酸代谢途径之外，氨基酸感应异常也与一系列疾病和衰老过程相关。在细胞中，特定的感应器可以与相应的氨基酸结合，感知并响应细胞内外的氨基酸浓度变化，以调节各种细胞信号通路和功能。因此，探寻氨基酸感应机制、鉴定氨基酸感应器有利于解析细胞生命活动和疾病演变规律，为疾病治疗提供潜在靶点。

在必需氨基酸中，缬氨酸作为一种支链氨基酸，在蛋白质合成、神经行为、白血病进展中发挥着重要的作用。此前的研究指出，缬氨酸饮食限制疗法有利于急性淋巴细胞白血病等非实体肿瘤，以及脂肪肝等代谢性疾病的治疗。不过在癌症治疗中，这种必需氨基酸的缺失也会导致体重减轻、脂肪肝等副反应。

缬氨酸是否存在特异性的感应器？其调控癌症、代谢性疾病的机制是什么？缬氨酸饮食限制所引起的副反应又该如何避免？这一系列问题都有待科学界的解答。

本周，同济大学医学院/附属第十人民医院王平团队在《自然》（Nature）杂志在线发表研究论文，发现了一个全新的缬氨酸特异性感应器——人源去乙酰化酶HDAC6。研究团队揭开了缬氨酸限制通过表观遗传修饰诱导DNA损伤的机制，并且找到了灵长类HDAC6感应缬氨酸丰度的特定结构域。基于这些发现，研究进一步指出，适宜剂量的缬氨酸限制单独或联合PARP抑制剂，可有效抑制实体瘤的生长，为肿瘤治疗指明了新的策略。

在这项研究中，作者首先系统性鉴定了缬氨酸结合蛋白。他们发现，除已知的缬氨酰tRNA合成酶（VARS）外，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）是全新的缬氨酸结合蛋白。并且相较于VARS，HDAC6显示出更强的缬氨酸结合能力。

在验证了HDAC6能够直接结合缬氨酸后，为了深入理解细胞感应氨基酸丰度变化的分子机制，研究团队进一步探究了HDAC6感应缬氨酸的结构域。他们发现，HDAC6通过其丝氨酸-谷氨酸十四肽（SE14）结构域与缬氨酸结合。

令人惊讶的是，作者通过同源性比对发现，SE14结构域仅存在于灵长类的HDAC6中，而缺少SE14结构域的鼠HDAC6蛋白并不能与缬氨酸发生结合。这一发现揭示了不同物种在缬氨酸感应中的差异性，提示了物种进化在氨基酸感应中的重要作用。

基于这一结果，作者推测当细胞内缬氨酸丰度发生变化时，HDAC6与缬氨酸的结合强弱可能影响其结构及功能。

HDAC6主要位于细胞质中，以调节微管蛋白乙酰化和mTOR信号传导。研究团队发现，缬氨酸的剥夺诱导了HDAC6转位至细胞核。在这里，HDAC6的去乙酰化酶结构域与DNA羟甲基化酶（TET2）的活性区域结合，促进TET2的去乙酰化，从而激活了TET2的酶活性。另一方面，重新补充缬氨酸能将HDAC6恢复至细胞质中。

进一步的研究证实，细胞内缬氨酸的剥夺能够通过HDAC6-TET2信号轴，促进DNA主动去甲基化。缬氨酸匮乏诱导的DNA损伤，依赖于胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）的氧化甲基胞嘧啶（5fC/5caC）所产生的单链损伤。相反，TDG缺失则完全阻断了缬氨酸剥夺所诱导的DNA损伤。

到这里，作者发现了全新的缬氨酸感应器，并首次阐明了缬氨酸限制通过HDAC6-TET2-TDG信号轴诱导DNA损伤的分子机制，为理解氨基酸应激决定细胞命运的功能增加了新的维度。

▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

在揭开了缬氨酸缺失诱导DNA损伤的机制之后，作者进一步探索了饮食限制缬氨酸疗法在临床治疗中的作用。

前文已经介绍，缬氨酸剥夺疗法在非实体肿瘤和脂肪肝等疾病中起到了一定的治疗效果，但必需氨基酸的缺失也引发了副作用。

鉴于缬氨酸剥夺能够促进DNA损伤，作者进一步研究了缬氨酸限制在实体肿瘤治疗中的效果。在结直肠癌异种移植瘤模型中，研究团队采用了不同的缬氨酸限制饮食方案，结果发现，0.41%缬氨酸的缬氨酸限制方案（相当于正常饮食中缬氨酸占比的一半）可显著抑制肿瘤生长，同时体重下降的副作用较小。

接下来，利用患者来源的结直肠癌异种移植模型，作者证实了限制缬氨酸饮食在预防组和治疗组中能显著抑制肿瘤发生与发展。在肿瘤样本中，缬氨酸水平的降低与HDAC6核易位、DNA损伤程度的增加呈正相关。

在临床上，PARP抑制剂可以阻断癌细胞的DNA修复，通过诱导DNA损伤来治疗癌症。作者发现，缬氨酸限制性饮食和PARP抑制剂talazoparib联合治疗显著增强了抗肿瘤效果，为该疗法通过诱导DNA损伤治疗癌症提供了有力的证据。

作者指出，该研究发现灵长类动物的HDAC6是一种不依赖于传统感应器的全新缬氨酸感应蛋白，揭示不同物种在缬氨酸感应中的差异性，表明生物进化在氨基酸感应中的重要作用。此外，本研究阐明了营养代谢应激、表观遗传调控与DNA损伤交互调控的新机制，拓宽了营养代谢应激在应激生物学中的重要性，并发现缬氨酸限制性饮食与PARP抑制剂联合应用可作为癌症治疗的新策略。

同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授为本论文的通讯作者。同济大学医学院/附属第十人民医院金佳丽研究员、上海市第一人民医院孟通副主任医师、同济大学医学院博士生俞媛媛和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后吴树恒为该论文共同第一作者。

王平教授长期致力于肿瘤微环境基础与转化研究，围绕肿瘤代谢和免疫微环境的调控机制寻找新靶点，开发肿瘤干预新策略，以通讯作者在Nature (2024a, 2024b)，Cancer Cell（2023，2018），Immunity，Molecular Cell，Cell Research，Developmental Cell，J Clin Invest等国际主流杂志发表论著50余篇。课题组长期招聘博士后、副/助理研究员等各类工作人员，欢迎有志者加盟！

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Jin, J., Meng, T., Yu, Y. et al. Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08248-5

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