【思路迪康宁杰瑞PDL-1招募患者2】KN035联合化疗在胆道癌患者的疗效和安全性的随机、开放、平行对照、多中心III期临床研究

1. 试验药物简介

KN035是全球首个PDL1单域抗体，采用更为便利的皮下给药方式。 KN035 是利用骆驼免疫文库筛选出来的，以 PDL1 为靶标的免疫治疗纳米抗体药物。前期的药效评价结果显示， KN035 能够高亲和力结合 PDL1 分子，并有效阻断 PDL1 与 PD1 以及 CD80 之间的相互作用。 KN035 还能在体外有效激活 PBMC ，诱导 IFNr 的分泌。

骆驼或羊驼等骆驼科动物产生的一种特别的、天然缺失轻链却依然功能完善的“重链抗体”，又被称为纳米抗体。

本试验适应症是 不能手术切除或转移性的胆道癌 。

2. 试验目的

主要目的：比较两组患者的总生存期（ OS ）。

次要目的：无进展生存期（ PFS ）；客观缓解率（ ORR ）、疾病控制率（ DCR ）、缓解持续时间（ DoR ）和疾病进展时间（ TTP ）；安全性和耐受性；评价 KN035 的药代动力学和免疫原性

3. 试验设计

试验分类：  安全性和有效性

试验分期：  III期

设计类型：  平行分组

随机化：    随机化

盲法：      开放

试验范围：  国内试验

试验人数： 390人

4. 入选标准

1 年龄≥ 18 岁

2 经病理组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性胆囊癌和胆管癌

3 未接受过针对不能手术切除或转移性胆道癌的系统治疗；接受过一种方案的辅助或新辅助化疗并且在化疗结束后 6 个月复发的可以入组

4 肝功能 Child-Pugh A 级（ 5-6 分）或者较好的 B 级（≤ 7 分）

5  ECOG 评分 0 或 1 分

6 预期生存≥ 12 周

7 至少有一个可测量病灶（ RECIST 1.1 标准）

8 主要器官和骨髓功能基本正常： (1) 血常规：白细胞≥ 4.0 x 109/L ，中性粒细胞≥ 1.5 x 109/L ，血小板≥ 100 x 109/L ，血红蛋白≥ 90g/L ； (2) 国际标准化比率（ INR ）≤ 1.5 ×正常值上限（ ULN ），且活化部分凝血活酶时间（ APTT ）≤ 1.5 × ULN ； (3) 肝功能：总胆红素≤ 1.5 x ULN ；无肝转移时， ALT/AST /ALP ≤ 2.5 x ULN ；有肝转移时， ALT/AST /ALP ≤ 5 x ULN ； (4) 肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN ，且肌酐清除率（ CCr ）？ 60mL/min （见附录 6 ）； (5) 心功能正常，二维心脏超声检测的左室射血分数 (LVEF ) ≥ 50%

9 对本研究充分了解，自愿参加，并且签署知情同意书

5. 排除标准

1 在首次研究药物治疗前 4 周内接受过特异性抗肿瘤治疗，包括但不限于光动力疗法，消融和局部放疗（允许研究药物治疗前至少 2 周完成了针对骨转移灶的姑息性放疗）

2 研究者确定肝脏转移灶占肝脏总体积的 50% 或者以上

3 在首次研究药物治疗前 4 周内，有需要引流或使用利尿剂处理的腹水 (CTCAE ≥ 2 级 ) ，或有需要引流和 / 或伴有呼吸急促症状的胸水或心包积液 (CTCAE ≥ 2 级 )

4 在首次研究药物治疗前 14 天内存在胆道的梗阻或需要抗感染治疗

5 既往接受过肝移植

6 活动性脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次研究药物治疗前 4 周内临床病情均稳定而且影像学证据没有显示疾病进展，并且在首次给药前 4 周内不需要接受皮质类固醇治疗，可以考虑入组

7 过去 5 年内患有其它恶性肿瘤（根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈、乳腺等原位癌除外）

8 在首次研究药物治疗前 4 周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口尚没有完全愈合

9 有症状的外周神经病变 (CTCAE ≥ 2 级 )

10 活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病；但是允许在首次研究药物治疗前 2 年内不需要系统治疗的白癜风患者入组；仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退和仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病，以及垂体炎、肾上腺皮质功能不全只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组

11 存在 HIV 病史，或在首次研究药物治疗前 14 天内有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染

12 既往有间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎以及有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现存在活动性肺炎

13 筛选期 HBV DNA ≥ 2000 IU/ml （或者≥ 104 拷贝数 /ml ），必须采用恩替卡韦降至？ 2000 IU/ml （或者？ 104 拷贝数 /ml ）后方可入组；对于入选的 Anti-HBc(+)/HBsAg(+)/HBV DNA ？ 2000 IU/ml 或 Anti-HBc(+)/HBsAg(-)/HBV DNA ？ 2000 IU/ml 的受试者，试验期间必须同时接受抗病毒治疗，可采用原用的药物或恩替卡韦；对于入组的 HCV RNA 阳性的受试者，由研究者决定是否同时接受抗病毒治疗

14 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前 6 个月内发生过急性心肌梗死、严重的 / 不稳定性心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥ 2 级，见附录 4 ）；除了β受体阻滞剂或地高辛，需要其他抗心律失常药物治疗的心律失常；心电图重复检测 QTcF 间期？ 450 毫秒（ ms ）（见附录 5 ）；经降压药物治疗未能获得良好控制的高血压（收缩压 >150mmHg ，舒张压 >100mmHg ）

15 存在甲状腺功能明显异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围

16 具有临床意义的血清电解质水平异常

17 正在接受治疗剂量的华法令（允许低剂量华法令？ 2mg/ 天）；或正在接受抗血小板抗凝治疗（阿司匹林剂量≥ 300 mg/ 天，氯吡格雷剂量≥ 75 mg/ 天）

18 在首次研究药物治疗前 4 周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激素或系统性应用泼尼松不超过 10 mg/ 天或等效剂量的其他糖皮质激素

19 在首次研究药物治疗前 4 周内或计划在研究期间接种活疫苗

20 对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白有严重过敏反应病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或 KN035 任何组分过敏；已知或可疑对化疗药物奥沙利铂或吉西他滨及其成分过敏

21 妊娠或哺乳期女性

22 有生育能力但不愿意接受有效的避孕措施

23 任何其它疾病，代谢紊乱或实验室检查异常，研究者认为患者不适合接受研究药物治疗，或将影响研究结果的解读，或使患者处于高风险状况

6. 研究者信息