11亿美元，中国ADC的组团胜利

动脉新医药 · 公众号 · · 2023-12-15 14:55

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12月15日，和铂医药全资子公司诺纳生物宣布，与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议。据悉，本次交易的合作方为Seagen，签署方为辉瑞。这意味着和铂医药既会和全球的头部MNC辉瑞合作，也会与在ADC细分领域处于第一梯队的Seagen紧密联系，在资源和技术上都将得到最大化的支持。

根据协议，诺纳生物将获得5300 万美元预付款和近期付款，及最高达 10.5 亿美元的里程碑付款，此外，诺纳生物还有资格从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。

据悉，HBM9033是一款特异性靶向人间皮素（MSLN）的抗体偶联药物（ADC），该肿瘤相关抗原在多种实体瘤中上调。HBM9033 中的全人源单克隆抗体由 Harbour Mice ^® 平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型 MSLN 的强结合和内化并减少与游离型 MSLN的结合。

Harbour Mice ^® 可生成经典抗体（H2L2）和仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体，与单B细胞克隆筛选平台相互协作从而优化抗体发现效率。独特的抗体设计使其在各种具有不同 MSLN 表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性，从而使 HBM9033 成为一种潜在的全球同类最佳疗法。

宇宙药厂“死磕”ADC，

其实是在押注未来

除了这次超10亿美元的合作外，就在昨天，辉瑞宣布完成对ADC扛把子Seagen的收购，这次收购金额高达约430亿美元，是ADC细分行业目前最大的一笔并购案。

辉瑞豪掷ADC赛道的举动，生动地诠释了什么叫“你我本无缘，全靠我砸钱”。这一笔笔交易金额，看起来都不小，不过对于宇宙药厂辉瑞来说，这只是一点“毛毛雨”。

根据辉瑞发布的2022年财报显示，其2022全年营收达到创纪录的1003亿美元，同比大幅增长23%。辉瑞也因此成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。其中，辉瑞公司去年新冠疫苗和抗病毒药物Paxlovid 共计产生近 570 亿美元的合并销售额，相当于公司2022年总收入的近60%。剔除新冠药物Paxlovid和新冠疫苗后，辉瑞营收同比增速为2%。

新冠疫苗带来的巨额营收让辉瑞能够以溢价30%的金额收购Seagen，但在此之前，辉瑞对于ADC领域的布局，也从不吝啬。

2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，因此获得了全球首款ADC药物，即靶向CD33的Mylotarg。辉瑞也因此跻身全球ADC领域第一梯队。

Mylotarg于2000年获FDA批准，用于治疗急性髓系细胞白血病（AML），2010年由于不良反应撤市。辉瑞在2010年6月宣布将吉妥单抗自主撤市，并重新研究。2017年，Mylotarg重新上市，获批之路可谓是一波三折。同年，辉瑞还推出了另一款ADC产品，即靶向CD22的Besponsa，用于治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）。

辉瑞这两款已上市的ADC产品，其市场预期都不尽如人意。

除了这两款爆冷门产品外，辉瑞在接下来几年也接连终止了好几款ADC管线： 2018年，辉瑞终止了与CytomX长达5年的ADC合作，并将YX-201和PYX-203的开发和商业化权益授权给了Pyxis Oncology；在2019年第四季度营收下滑9%的同时，辉瑞宣布终止对ADC药物PF-06688992的研发。

峰回路转，2019年底疫情的爆发，让辉瑞接下来几年凭借新冠疫苗获得了丰厚的回报。但随着疫情的褪去，辉瑞的营收也出现了意料之中的下滑。

辉瑞因为疫情累积了足够的资金，在还未明显走下坡路时，的确需要寻找新的增长点。

ADC毫无疑问是当下热门的选择。ADC虽然热门，但是并不内卷。

虽然许多文章将ADC比作PD-1，认为该领域非常内卷，已十分难实现差异化，似乎已走到发展的尽头。但是“内卷”只看到了表象。单纯从靶点上看ADC产品似乎很卷，但ADC与纯抗体药不同，ADC并不是通过影响靶点的内在功能来杀死肿瘤细胞起到治疗作用。靶点只是一个中转站，真正行使治疗作用的是毒素。

此外，现有ADC药物的治疗窗口还比较窄，远远没有达到人们所期望的“魔术弹头”应该有的安全性，所以有很大的提高空间。另一方面，ADC各个方面都可以改进和提高，包括抗体的特异性结合、毒素作用机理多样性、linker的特异性裂解释放等。另外，ADC在非肿瘤疾病中的应用也是一个待挖掘的新方向。

辉瑞正是看到了这些潜力，选择了“死磕”ADC，接连收购ADC扛把子Seagen，引进和铂医药ADC管线。这种执着，是辉瑞对医药领域未来新风口的押注。

和铂与辉瑞的合作，

也是中国ADC的组团胜利

今年ADC的BD交易热潮，延续到了和铂医药身上。和铂医药在此次合作中不仅能够与辉瑞进行紧密对接，更重要的是能够与全球ADC领域顶级的创新公司Seagen进行深度沟通和合作。

能够与辉瑞达成合作交易，核心在于和铂医药子公司诺纳生物的创新基因。

2022年，为了将技术平台价值最大化，和铂医药对公司业务进行了分拆，形成了两大支柱：一是以产品管线为核心的和铂医药，主要研发重点是肿瘤免疫疗法研发；二是技术平台分拆出来的子公司诺纳生物，目的是通过不断创新、迭代，进行技术的授权、合作、服务，打造一个平台型公司。

诺纳生物起步的基因，则源于和铂医药在2016年收购的荷兰抗体平台公司Harbour Antibodies。

最开始，这一平台的业务比较单一，只做技术授权，没有新药开发的能力。在和铂医药成立后，技术平台在不断优化和迭代，第二代、第三代和铂小鼠的出现，让研发效率和技术成熟度得到了极大发展，目前已经拓展出Harbour Mice ^® 全人源抗体转基因小鼠平台，以及新一代自主研发的免疫细胞衔接器双抗平台HBICE ^® 以及抗体Plus这样系统的技术整合平台。平台的产能已经超越了只满足和铂医药内部研发新药的能力，完全可以支撑整个工业界的抗体发现和筛选。

目前，该平台最为核心的底层技术已经得到了和铂医药团队的持续验证，公司利用这一技术平台产生的推进至IND及临床开发阶段的项目已经超过14个，成为全球为数不多的技术经过临床试验验证成熟的平台。

这些抗体技术历经多年的深层沉淀，让和铂医药在ADC领域的布局不仅具有创新性，也更加具有前瞻性。 对于ADC技术，诺纳生物的全人抗体技术平台可以降低很多ADC药物的免疫原性，同时在定点偶联方面有自己的技术专利。 利用ADC抗体的技术平台，诺纳已经开展了一系列拓展，目前这一抗体技术平台可以应用在ADC和XDC等方向上，在AOC、RDC等领域都有成功的临床前案例。

回看本次达成合作的产品HBM9033，该疗法靶向间皮素MSLN，在ADC领域具有独特的差异性。该产品由和铂医药技术平台产生的全人源单克隆抗体和新一代payload-linker组成，在生物学、理化性质、成药性方面都具备差异化优势，不仅设计新颖，具有独特的生物学功能，也在研发推进上非常高效。

在此次交易中，有一个细节值得注意，和铂与辉瑞的合作背后，还有中国另一家ADC企业宜联生物的支持。

据悉，HBM9033由和铂医药Harbour Mice ^® 平台产生全人源单克隆抗体，再利用宜联生物最新一代ADC技术平台TMALIN ^® 进行优化，既能更好地与膜结合型MSLN结合并最大限度减少游离型MSLN的干扰，又能在实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，增强ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果。

基于两个平台的强强联合， HBM9033独特的抗体和连接子载荷设计已在临床前研究中展现出卓越的疗效和安全性。该ADC利用肿瘤特异性可切割链接物和新型拓扑异构酶抑制剂来提高稳定性和活性。目前，HBM9033在今年8月获批IND，其Ⅰ期研究旨在评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

因此，与其说是和铂与辉瑞的双赢，不如说是和铂、辉瑞和宜联生物的三赢。回顾今年中国ADC海外授权交易，这已经不是中国药企在ADC药物研发合作中的首次出海，此前，科伦博泰ADC成功出海的案例中，其中7款产品中的2款，都是利用和铂医药全人抗体转基因小鼠产生的全人抗体打造而成的。目前，诺纳生物已与不少ADC企业达成合作，支持ADC药物的创新研发，其中不乏映恩生物、启德医药等国内明星ADC公司，也包括LegoChem Bioscience这样炙手可热的海外ADC企业。

和铂医药正在为中国创新药的研发提供底层技术引擎与支持，而中国ADC的合作创新，让行业看到了更多国内Biotech合作出海的可能性。

*封面来源：123rf

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