【2017ASCO姑息治疗情报局】——刘勇教授：运动在肿瘤姑息治疗领域的新探索

【研究背景】

化疗可引起全身性的肌肉损伤。在肌肉损伤时，肌球蛋白轻链5（MYL5）与肌球蛋白重链8（MYH8）相关生长基因的上调是正常肌肉再生所必需的。然而，血清中MYL5及MYH8蛋白的分泌却意味着肌肉降解，转而可引起癌症相关性疲乏（CRF）。本研究调查了运动干预（EXCAP）对肿瘤患者MYL5及MYH8 mRNA及血清蛋白水平表达的影响，同时分析这些新型生物标记物与CRF的关联。

【研究方法】

在隶属美国的URCC NCORP研究基地，这项全国多中心III期随机临床试验共从39个社区的肿瘤中心入组了350例仅接受化疗的肿瘤患者。入组患者平均年龄为55.7岁。患者被随机分为两组：(1)化疗组和(2)EXCAP组(化疗联合6周的有氧及抗阻运动)。治疗前后MYL5及MYH8相关基因及血清蛋白表达水平通过全血qPCR及Luminex试验检测，CRF则通过患者报告的多维疲乏症状量表进行评估。

【研究结果】

t检验显示EXCAP组及化疗组MYL5 mRNA水平治疗后较治疗前有显著上调（p值均＜0.01），但两组间MYL5 mRNA水平无显著差异。而两组患者MYH8 mRNA水平在治疗前后无显著差异。此外，化疗组患者治疗后MYL5及MYH8血清蛋白水平显著升高（p值均＜0.05），而EXCAP组治疗前后MYL5及MYH8血清蛋白水平保持稳定。两组间血清蛋白水平在治疗前后的显著差异（p<0.01）提示非运动组患者存在更多的肌肉降解。Pearson相关性分析显示MYL5及MYH8血清蛋白水平的增加与CRF加重存在相关性（r = 0.09 及 r = 0.11, p值均＜0.10）。

【研究结论】

本研究结果提示依照EXCAP进行运动可通过调节MYL5及MYH8的水平减轻化疗所致肌肉损伤，而这些生物标志物的改变可能会介导CRF的变化。这些结果尚需要更多的研究来进行验证。临床试验信息：NCT00924651

【专家点评】

本期点评专家：

无论是对接受抗癌治疗还是治疗后的幸存者而言，乏力均是最常见的症状之一。乏力对癌症患者的生活质量造成了巨大的影响。从某种意义上来说，乏力是最困扰癌症患者躯体和心理的症状，甚至超过了癌性疼痛和恶心、呕吐症状对患者的影响，因为后者可以被有效的管理和控制。

到目前为止，癌性乏力仍是被患者自我忽视、同时也是在临床上诊断和治疗非常匮乏的一组症状。癌性乏力常常伴随着疼痛、抑郁、焦虑、睡眠障碍、贫血以及营养不良等症状。

癌性乏力的发病机制仍不清楚，治疗也缺乏高级别的共识推荐，尤其是预测和预后生物标志物的研究，尚处于起步阶段。美国URCC NCORP 联盟开展的10020研究是一项全美多中心三期临床随机对照研究，10020临床试验对癌性乏力发生进展标志物的探索研究是一项有益的尝试，通过骨骼肌损伤修复标记物MYL5及MYH8 mRNA和蛋白质水平表达上的差异，直接反映了骨骼肌降解的变化，进而影响到癌性乏力的进展与加重。这可能对癌性乏力诊断与治疗的临床决策提供了一个参考依据。遗憾的是癌性乏力的发病机理不仅仅是涉及到肌肉的萎缩与神经肌肉的变化，可能还牵涉细胞因子、下丘脑－垂体－肾上腺轴系统失调以及昼夜节律改变等因素。同时运动干预的最佳形式、强度以及持续时间仍存在诸多争议。单纯依靠肌肉损伤的一个指标来预测癌性乏力的发生和进展尚缺乏说服力。目前已有大量证据显示，运动干预可以明显减轻癌性乏力的程度与持续时间。未来的研究应聚焦于运动干预的最佳模式以及综合反映癌性乏力机制的多种标记物的联合检测。

【2017ASCO姑息治疗情报局】——刘波教授：运动对老年癌症患者生活质量的影响

198例老年癌症患者运动对生活质量（QoL）的影响：来自于URCC NCORP全国性随机临床试验。第一作者：美国罗彻斯特罗切斯特大学医学中心的Kah Poh Loh

【研究背景】

癌症及其治疗经常影响患者的QoL。在老年癌症患者中，QoL的轻微下降与明显的功能障碍、残疾、治疗终止和生存率的下降具有相关性。针对进行积极化疗的老年癌症患者，运动是否改善QoL以及炎症与QoL之间的相关性，我们还了解甚少。我们对全国III期RCT进行了再次分析，以评估运动对老年癌症患者的QoL的影响。

【研究方法】

研究纳入了198例老年癌症患者（平均年龄60岁），随机分为化疗组（C）和EXCAP组（癌症患者运动）。 EXCAP是一个以家庭为基础的渐进式有氧耐力训练计划。我们使用ANCOVA来评估EXCAP组QoL的变化（使用癌症患者生命质量测定量表FACT-G和癌症治疗-认知功能评估量表FACT-Cog）。调整基线值，性别和化疗时间，我们评估了QoL变化与炎性细胞因子变化之间的相关性。

【研究结果】

入组患者中位年龄为66.7±2.3岁，女性为92％，其中乳腺癌77％。在化疗方面，使用3周和2周方案分别为72％和28％。 EXCAP组较C组有较好的社会功能（p = 0.02），良好的情绪（p = 0.04）和身体幸福感（p = 0.03）。功能、认知和整体健康也有改善的获益趋势（表格1）。在EXCAP组中，提高的社会幸福感与促炎细胞因子IL-8的降低具有明显相关性（r = 0.30，p = 0.03）。

【研究结论】

分析显示：运动通过降低炎症反应使得社会幸福感增强，进而提高了接受化疗的老年癌症患者的QoL。因此，在对老年癌症患者进行化疗时，医生应考虑将运动纳入综合治疗考虑的因素。临床试验资料：NCT00924651。

【专家点评】

本期点评专家：

姑息治疗是从医院、家庭、社会等方面全方位的干预癌症患者疾病本身和身体、心理等诸多因素的学科，目前的姑息治疗强调癌症患者的全程管理和综合管理。目前研究较多有癌症患者的营养支持、心理健康以及疼痛管理，其中人体运动学、体力及体能的管理也渐渐的受到了各国姑息医学专家的重视。随着癌症发病率越来越高，发病年龄越来越轻，人们慢慢将癌症视作为一种可以与人体共存的慢性病。体力的管理也成为癌症患者比较重视的一部分，以家庭为基础的逐步有氧运动及阻力训练，简单、易控制，能够改善患者的免疫功能、改善患者的一般情况，减少化疗药物的副作用。但运动量不宜过大，过量的运动可能会发生肝肾功能的损害和急性肝衰竭等，化疗的患者必须在医师的评估和建议下进行，因为个体差异，所有制订的方案应有所差别。以往的治疗中往往强调休息，适量的运动能增强癌症患者的信心，能像普通人一样进行活动，对患者的自信心也是极大的增强，增加了患者的社会认同感，渐渐的融入社会，减少来自社会方面压力。以家庭为单位，可以增进家人和患者的感情，更有利于病情的控制。

大家都知道，运动能够提高人们的心肺功能，增强肌肉的健康程度，对人们的心理、情绪都有很好的帮助。但是，大家可能不知道的是运动既能预防癌症，也能治疗癌症！ 

2012年，中国癌症基金会给出的《远离癌症的十二条建议》之中，第三条是“每天最少运动30分钟”。 2012年美国癌症协会发布的《美国癌症协会癌症预防营养与运动指南》，第二条就是“采取积极运动的生活方式”。这些建议是有充分的研究证据的，运动能够预防癌症，在这里就不多谈了。

运动对癌症生存者（患有癌症或曾经患有癌症者）也非常有价值。越来越多的研究证明，运动会给他们带来很多受益，包括癌症复发风险降低、癌症特异性死亡风险降低、总死亡风险降低、身体健康状况改善、淋巴水肿缓解、合并症减少等等。这在多种癌症研究中都得到证实，包括乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和卵巢癌。

有荟萃分析显示，乳腺癌确诊以后的运动，可以降低34%的癌症相关死亡、41%的全因死亡和24%的癌症复发。 

另一项荟萃了44项研究的研究中，纳入了超过3000名受试者，运动干预显著改善了癌症相关的疲劳水平，并且这种改善与运动强度呈线性关系。也就是说，在一定程度内，运动强度越高越好。

以前，有人认为上肢淋巴水肿的癌症生存者不适合进行上肢力量训练，也不宜剧烈的有氧运动。现在，已经有充足的研究证据证明，这些运动不仅安全，而且可以明确降低淋巴水肿的发生率和程度。

许多癌症生存者患有癌症或癌症治疗引起的合并症，很多合并症可以通过增加运动量而得到缓解。众所周知，运动可以改善心血管病和糖尿病患者的病情。虽然没有充分的直接证据，但是我们有理由相信，癌症生存者人群中的心血管病和糖尿病也适合运动治疗。

这项前瞻性的随机对照研究再一次印证了运动对于癌症患者的价值。研究结果让人非常欣喜。在社会的、情绪的和身体的健康三个方面，化疗联合运动的病人比单纯化疗的病人都有显著的获益。在身体功能、认知和整体健康三个方面，运动也有带来获益的趋势。

运动对癌症患者如此重要，甚至有学者提出将运动作为癌症综合治疗的一部分。我同意这种观点。

【2017ASCO姑息治疗情报局】——孙红教授：中药在肿瘤姑息治疗领域的相关研究

【研究背景】

癌症相关性疲乏（CRF）是癌症患者常见的、严重的症状。本研究的目的是评估高丽红参（蒸制人参）在结直肠癌患者中改善疲乏的效果。

【研究方法】

纳入mFOLFOX6方案化疗的结直肠癌患者438例，随机分入高丽红参[KRG]组（n=219）或者安慰剂组（n=219），接受测试物质2000mg/天，共16周。主要研究终点是16周后简明疲乏量表（BFI）曲线下面积（AUC）。计算AUC和基线后变化值。参照国家癌症研究所不良事件常用术语标准V4.0版确定的不良反应频率和类型。

【研究结果】

15个研究所共登记入组438例结直肠癌患者。在16周时整体的BFI基线后变化值KRG组是78.54（标准差[SD]=16.91），安慰剂组是75.89（SD=16.85）（P=0.0363）。16周时“一般疲乏”基线后变化KRG组是76.15（SD=17.08），安慰剂组是73.08（SD=17.03）（P=0.0454）。16周时“情绪”基线后变化KRG组是80.46（SD=17.16），安慰剂组是77.88（SD=17.59）（P=0.0086）。16周时“与他人的人际关系”基线后变化KRG组是82.09（SD=17.49），安慰剂组是78.67（SD=17.90）（P=0.0080）。16周时“行走的能力”基线后变化KRG组是82.70（SD=17.28），安慰剂组是80.77（SD=16.47）（P=0.0090）。16周时“生活的乐趣”基线后变化KRG组是79.53（SD=19.53），安慰剂组是77.51（SD=18.02）（P=0.0150）。毒性的自我报告和CTCAE分级在两组之间没有统计学上的显著差异。

【研究结论】

该数据支持每日服用2000mgKRG水提取粉末，连续16周用于改善疲乏。这种治疗方法不会产生特别的毒性作用。目前还需要更多的有关KRG在CRF中发挥作用的机制的研究。临床试验信息：NCT02039635。

【专家点评】

本期点评专家：

癌因性疲乏在癌症患者中普遍存在，特别是在接受放化疗的患者中发生率高达80%，可持续数月至数年，严重影响患者生活质量，甚至延缓、中断治疗。由于癌症患者疲乏影响因素多且复杂，如尚未控制的疼痛、失眠、抑郁、营养不良、严重贫血等均可导致患者疲乏，这类疲乏建议针对病因进行治疗。而除外这些原因的单纯性疲乏，由于确切的发生机制尚不明确，尚缺乏统一有效的干预措施。

本研究选择结肠癌化疗疲乏的患者，给予高丽红参2000mg/d连续口服16周，与安慰剂对照，结果显示对于疲乏患者是有益的。应用人参、西洋参及含参复方改善癌症疲乏此前也有多项研究。国内的几项临床研究显示应用人参养荣汤、参附注射液、参芪扶正注射液等均可改善化疗患者疲乏，提高患者生活质量。而美国Mayo clinic进行的西洋参改善疲乏的研究显示，西洋参1000mg/d及2000mg/d 口服8周可改善癌症患者疲乏，这些研究提示人参类药物及含参复方制剂可以成为改善癌症患者疲乏的临床治疗选择。

疲乏在中医学中属于“虚劳”范畴。几项对于癌因性疲乏的中医证型研究显示疲乏患者中虚证多实证少，而虚证又以气虚为主，脾肺气虚为多。人参、高丽红参、西洋参在中药分类中均属于补气类药物。对于气虚证型的疲乏患者，给予补气中药治疗，体现了中医辨证施治的治疗原则。       

疲乏为患者主观感受，易受多种因素影响，单纯的单维疲乏量表简便易行，适合做初步筛检。为提高评估结果可靠性，可通过单维和多维量表进行综合评估，以更全面评估患者功能、行为、情感、情绪及行为能力等多方面内容。

【2017ASCO姑息治疗情报局】——宁晓红教授：姑息治疗在终末期住院患者的积极作用

【研究背景】

早先的研究证实，高强度的临终治疗既不能延长生存期，也不能改善癌症患者的生活质量。国家质量论坛（NQF）也支持将癌症患者在急诊中心去世，临终前30天内入住ICU，临终前14天接受化疗等作为医疗质量不佳的指标。

【研究方法】

对1998年-2014年间，国家住院患者样本数据库中3,030,866例转移性肺癌急诊住院患者的出院资料进行分析。采用纵向分析的方法评估临终患者接受积极治疗的趋势变化，采用多变量逻辑回归分析的方法研究年龄，种族，区域和医院特征等因素与积极治疗的关系。

【研究结果】

转移性肺癌患者的住院死亡率由17%下降至11%。在住院期间，终末期患者接受放疗和化疗的比例分别由4.6%降至3.0%，4.8%降至3.0%。但是，入住ICU的比例则由13.3%上升至27.9%，侵入性治疗的实施由1.2%上升至2.0%，在调整通货膨胀等影响因素的基础上，终末期患者住院费用从29,386美元上升至72,469美元。对于在医院死亡的住院患者，转入ICU治疗患者的平均费用较未转入ICU患者增加16,962美元（15,859美元，18,064美元）。鼓舞人心的是，在此期间，姑息治疗在终末期住院患者的应用比例由8.7%上升至53.0%，而且与住院患者化疗，放疗和ICU入住率的下降有关。但是，姑息治疗对住院花费的影响比较小，下降约2992美元（2275美元，3710美元）。多变量分析表明，积极治疗的实施与患者及医院特征有关。

【研究结论】

终末期转移性肺癌患者住院治疗期间，ICU入住率明显增高，导致卫生保健系统的花费增加。姑息治疗有可能降低终末期患者积极治疗的可能性。

【专家点评】

本期点评专家：

本研究是对美国1998-2014年，因转移性肺癌入住急性病医院的300万名转移性肺癌患者的费用等细节进行了分析。

最吸引眼球的结果是：16年来，末期肺癌患者入住ICU的比例大幅上升，其百分比翻了一番，达到了28%之高！由此，造成这些肺癌终末期病患的住院费用上升了150%。（与未进入ICU的患者相比，进入ICU的患者的住院总花费增加了1.7万美元），可想而知，侵入性的操作也增加了----增幅67%。

这一结果让人有些震惊！它反映了美国这个发达国家里人们面对生命末期的态度！这和美国医生跟我讲述的是一样的：在那个生命自己做主的国家里，在生命的最后时刻人们还是非常积极的要求ICU这样的治疗。我觉得生命教育不光在中国不够，在美国也还差很多，很多人还不知道该怎么面对生命的最后一段。

在这样的大数据中，看到了让人惊喜的地方：终末期住院期间，接受化疗和放疗的比例都有下降！！下降幅度达到37%！而且，特别值得注意的是：终末期患者住院期间，有超过一半的患者（53%）接受缓和医疗照顾！这个比例增加了500%之多！缓和医疗的加入与化疗、放疗使用的减少及ICU入住率下降有关，提示在美国，虽然人们选择去ICU与生命终点抗争，但医疗团队已经知晓采用什么样的方法来帮助这些末期病患！并且，这种帮助也看到了成效：有更多的末期患者在离世前可以减少一些化疗、放疗及ICU的折磨。

激进性的治疗的运用与医院、与患者个人的选择有关。摘要中虽未提示具体如何“与医院特征有关”，但可以想象：医院之间的情况是有很大差异的。总体来说，缓和医疗并没有大幅减少医疗花费，但我想此研究中的这种计算有它的缺陷，还不能完整说明缓和医疗对费用的影响，毕竟不同医院的做法差别很大。应该对缓和医疗做得好的医院进行单独的计算，可能会有不一样的结果。

最后感慨：我们也迫切需要这方面的数据！关于末期照顾的费用之高，很多人谈到但没有数据，医疗政策制定部门如果意识到末期照顾的医疗费用这么高，应该会有所行动吧。而这种行动如果做到位了可以一举两得：既可以让患者减少痛苦，又可以大幅减少医疗开支！有限的金钱该怎么分配才能够使医疗让人满意？我觉得这个研究迫使我们开始认真思考这个问题。

【2017ASCO姑息治疗情报局】——刘东颖教授：癌症相关认知损伤（CRCI）的研究进展

【研究背景】

需要大规模的研究来综合评估癌症相关的认知损伤（cancer-related cognitive impairment，CRCI）。

【研究方法】

NCORPs招募乳腺癌患者，将与年龄匹配的非癌症人群作为对照。分别对乳腺癌患者化疗前、化疗后以及化疗后6个月（随访）进行评估，并采集同期对照组数据进行比较。评估指标如下：CANTAB延迟取样匹配测试（CANTAB Delayed Match to Sample，DMS），快速视觉加工（Rapid Visual Processing，RVP），言语识别记忆（Verbal Recognition Memory，VRM），基于文字的测试包括口述语意联想测试（ControlledOral Word Association，COWAT）和连线测验（Trail Making Test，TMT），基于手机的测试包括分类流畅性、文字回忆、反向计数和倒背数字的能力测试，以及认知评估包括机体记忆、注意力和执行能力的测试，研究数据均采用计算机管理和处理。纵向数据混合效应模型（Longitudinal mixed models，LMMs）包括组别、时间、组别*时间、并根据年龄、教育、阅读量、焦虑和抑郁的情况进行调整。

【研究结果】

本研究纳入580例乳腺癌患者（平均年龄=54岁）和363例正常对照人群（平均年龄=53岁）。在整个LMMs模型中，除了TMT这一结果（p=0.09），乳腺癌患者的组别*时间得分较对照组相比均显著降低，差异有统计学意义（p<0.005）。纵向研究评估结果显示，乳腺癌患者在化疗前，相比化疗后并不能影响DMS记忆测试（本研究主要目的）的结果，而在随访阶段这一结果则显著降低（p=0.005），同时，同期对照组的DMS记忆测试结果均无变化。此外，RVP的结果与TMT结果相一致。研究还发现，化疗后的VRM与化疗前相比也有显著变化，具有统计学意义（p=0.003）。此外，从化疗前到化疗后这一阶段，乳腺癌患者的COWA测试结果显著下降，而对照组则显著改善（p, 0.001）。另外，与对照组相比，乳腺癌患者TMT的改善程度较低，有统计学意义（p=0.04），而后续随访中继续呈现这一趋势（p=0.06）。最后，在所有的电话测试中发现，化疗前、后和随访阶段的测试结果均低于同期对照组（所有组p, 0.001）。

【研究结论】

这项大规模的研究表明乳腺癌患者的CRCI一直可持续至化疗后6个月，并伴随着多方面的认知损伤。临床研究编号：NCT01382082

【专家点评】

本期点评专家：

癌症相关性认知损伤（CRCI）目前国际较公认的定义是指，脑部无原发性或转移性肿瘤的癌症患者在接受化疗期间或化疗后出现的认知功能下降，往往涉及许多重要的认知领域。CRCI研究始于上世纪70年代，但直到上世纪90年代国际上才出现对于CRCI的一致性重要认识，目前已经成为肿瘤心理学领域的研究热点之一。CRCI常常表现为，忘记平时容易回想起来的事情，难以集中注意力、记不住细节、多任务处理障碍、记不住常用词、需要更长时间去完成一些事情等。CRCI发病率为16-75%，通常轻微，但是严重影响了癌症幸存者的生活质量和工作能力。有研究发现CRCI在癌症患者化疗结束后10年甚至20年仍旧存在。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年增高，但是随着综合治疗技术的发展，乳腺癌也成为疗效最佳的实体肿瘤之一。由于乳腺癌具有生存时间长、回归社会率高的特点，所以患者自身及临床医生也就更加关注乳腺癌幸存者的生活质量，因此乳腺癌患者成为研究CRCI发生、发展，诊断以及治疗等的理想对象。

本研究同样是选取乳腺癌患者作为研究对象，它的特点有三。第一，样本量较大，共943例，较以往研究的样本量大。第二，评价方法多样，包括基于电脑的测试DMS、RVP、VRM；基于文字的测试COWA、TMT；基于电话的分类流畅性、文字回忆、反向计数和倒背数字的能力测试；认知评估包括机体记忆、注意力和执行能力的测试。第三，包括纵向化疗后6个月的自身对照，并且取得阳性结果，提示CRCI在化疗后半年持续存在。

未来的CRCI研究方向，开发新的、敏感性、特异性和可用性均很高的临床评测工具，CRCI的生理机制及发展过程。为CRCI的预防、临床干预时机的选择、干预方案的制定、预后的判断提供理论依据。

19个肿瘤相关临床试验招募患者

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