2024年9月26日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开。近万名来自国内外肿瘤学界的专家和学者共同参与并见证了这一学术盛事。在乳腺癌精准治疗专场，来自
中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授
以PAM通路为例，深入分析了精准检测如何指导精准治疗。
随着临床技术的进步，我们对病变组织的微观结构和病理过程的观察越来越细致，从宏观病理学到微观病理学，再到分子病理学，临床认识不断深化。特别是随着乳腺癌分子分型的不断细化，临床诊疗的精准度得到了显著提升。2015年1月，时任美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学计划”。在肿瘤治疗领域，精准医学意味着通过识别肿瘤DNA中具有功能的基因变异（生物标志物），并利用这些信息来选择最有效的治疗策略。
目前，乳腺癌的诊疗已经迈入了精准医学时代。基因检测在乳腺癌诊疗中的应用主要包括以下几个方面：1.遗传风险评估：通过BRCA1/2等基因检测来判断患者的遗传风险及治疗决策；2.复发风险预测：利用Oncotype DX、Mammaprint、PAM50、EndoPredict、BCI等工具预测雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌的复发风险及化疗决策；3.个性化治疗靶点寻找：通过组织活检或液体活检寻找个性化治疗靶点，例如ESR1、PIK3CA、HER2等有针对性治疗药物的突变靶点；4.免疫治疗疗效预测：通过MSI（微卫星不稳定性）、TMB（肿瘤突变负荷）等生物标志物预测免疫治疗的疗效；5.疾病监测：通过循环肿瘤细胞（CTC）或循环肿瘤DNA（ctDNA）来判断疾病进展或复发风险。NCCN指南中也对这些精准医学应用进行了推荐，以指导临床实践。
以PIK3CA突变为例，PIK3CA突变异常激活是引起PIK3CA/AKT/mTOR（PAM）信号通路失调的主要原因，也是乳腺癌治疗中的一个重要靶点。这种突变在多种肿瘤中普遍存在，特别是在激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌中，其突变率高达35%~40%；在HER2+乳腺癌中，其突变率约为23%~31%。相比之下，在三阴性乳腺癌中，国外数据显示其突变率＜16%。值得注意的是，中国乳腺癌患者中PIK3CA突变的发生率高于西方人群（约为44% vs 35%），特别是在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA突变率接近50%。
11项HR+/HER2-转移性乳腺癌患者临床试验的荟萃分析结果显示，PIK3CA突变患者的预后明显更差。而SANDPIPER、BELLE-2、SOLAR-1等研究结果均显示，靶向PIK3CA治疗可明显提高PIK3CA突变人群的临床治疗效果。然而，从最初的泛PI3K抑制剂到如今的Inavolisib，针对PIK3CA突变的药物研发过程充满了挑战和曲折。尽管如此，这些努力为乳腺癌的精准治疗提供了新的希望，并继续推动着这一领域的科研进展。
探索Inavolisib或安慰剂+哌柏西利+氟维司群一线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的Ⅲ期研究——INAVO120研究结果显示，中位随访21.3个月，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为15.0个月 vs 7.3个月（分层HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；p＜0.0001）；中位总生存期（OS）在Inavolisib联合治疗组尚未达到，而对照组为31.3个月（分层HR=0.64，95%CI 0.43-0.97；p=0.0338），表明Inavolisib联合治疗可降低患者死亡风险达36%。在客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）方面，Inavolisib联合治疗组同样表现优异，且在后续治疗中也能延长患者的无进展生存期（PFS2：24.0个月 vs 8.9个月）。安全性方面，Inavolisib联合治疗最常见的任意级别不良反应（AE）为中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻，这些安全性特征可控可管理。
CAPItello-291研究探索了Capivasertib+氟维司群在HR+/HER2-乳腺癌中的应用，并取得了较好的疗效结果。研究结果显示，在总体人群中，与安慰剂+氟维司群相比，Capivasertib联合氟维司群显著提高了患者的中位PFS（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.6）。在特定基因突变的亚组分析中，Capivasertib似乎对ATK1突变（中位PFS：9.1个月vs 3.7个月，HR=0.51）和PTEN突变（中位PFS：9.1个月vs 3.6个月，HR=0.43）的疗效优于PIK3CA突变（中位PFS：5.6个月vs 2.1个月，HR=0.51），但目前的数据仍需进一步的临床研究来验证。
精准检测是精准治疗的前提。在2406例ER+/HER2-乳腺癌患者的检测中，不同的活检方法显示出了不同的阳性率。通过NGS（二代测序）技术检测的阳性率达到了36.7%，而Roche Cobas PCR（17 PIK3CAmut）检测的阳性率为34.3%，这意味着93.5%的患者可被筛选出来；Qiagen Therascreen PCR（11 PIK3CAmut）检测的阳性率为30.8%，即83.9%的患者可被筛选出来。考虑到检测的成本效益，临床上可以首先采用液体活检来进行PIK3CA突变检测。若检测结果为阳性，则可确诊为PIK3CA突变；若液体活检结果为阴性，再进行肿瘤组织活检，以进一步确认是否存在PIK3CA突变。
