主要观点总结
文章主要介绍了组蛋白基体的形成机制，以及核运输受体蛋白KPNA3在其中的关键调控机制。研究发现NPAT发生凝聚来形成组蛋白基体，而KPNA3能够调控NPAT的转运入核，并通过空间位阻效应抑制NPAT的凝聚，从而保证组蛋白基体不会在细胞质中发生错误组装。
关键观点总结
关键观点1: 组蛋白基体的作用及形成机制
组蛋白基体是细胞核内的一种无膜细胞器，专门调控复制依赖性组蛋白的基因转录。NPAT蛋白是调控组蛋白基体组装的关键分子，其凝聚/相分离是组蛋白基体形成的物理基础。
关键观点2: KPNA3在组蛋白基体形成中的关键调控作用
KPNA3作为核运输受体蛋白，能够特异性结合NPAT并介导其转运入核。在转运过程中，KPNA3通过空间位阻效应抑制NPAT的凝聚，确保组蛋白基体不会在细胞质中错误组装。
关键观点3: 空间位阻模型的理论解释
课题组提出的“空间位阻模型”为核内蛋白相分离的调控机理提供了一种理论解释，这一模型在解析核蛋白NPAT发生凝聚的机制中起到了关键作用。
正文
细胞的增殖不仅需要复制整套DNA，还需要生产出相应的复制依赖性组蛋白，从而组装出新染色体。组蛋白基体（Histone Locus Body）是一种位于细胞核内，专门调控复制依赖性组蛋白（Replication-dependent histone）基因转录的无膜细胞器。NPAT蛋白是调控组蛋白基体组装的关键分子，其功能失调与乳腺癌、淋巴瘤等癌症具有密切关系。研究表明，NPAT同源蛋白Mxc的凝聚/相分离是果蝇细胞核内组装组蛋白基体的物理基础。众所周知，蛋白质是在细胞质内合成的。但是，为什么NPAT这类核蛋白在细胞质内合成出来以后，不会发生异常相分离呢？换句话说，以组蛋白基体为例，是何种机制确保这些无膜细胞器只能特异性地在细胞核内形成，而不在细胞质中形成？这是困扰相关领域的一个有趣的科学问题。近日Journal of Cell Biology杂志在线发表了研究论文：KPNA3 regulates histone locus body formation by modulating condensation and nuclear import of NPAT，揭示了NPAT发生凝聚来形成组蛋白基体的作用，以及核运输受体蛋白KPNA3在其中的关键调控机制。研究人员通过筛选一系列KPNA家族成员，发现唯有KPNA3能够特异性结合NAPT，从而介导NPAT的转运入核。课题组进一步确认了NPAT的凝聚受到KPNA3的抑制，并鉴定了KPNA3序列中调控NPAT凝聚的关键序列。研究人员利用一系列生化手段，发现KPNA3结合的NPAT的入核信号序列附近，存在着介导NPAT发生凝聚的关键序列。因此，KPNA3在转运NPAT入核的同时，能够通过空间位阻效应来抑制NPAT的凝聚，从而保证组蛋白基体不会在细胞质中发生错误组装。这一工作揭示了入核转运受体蛋白的“一石二鸟”功能，提出“空间位阻模型”（Steric hindrance model）是KPNA3调控NPAT凝聚及组蛋白基体组装的关键策略。与此发现相一致的是，近期有研究表明，在倾向于发生相分离的蛋白翻译过程中，会同时发生核转运蛋白的翻译。本研究通过解析核蛋白NPAT发生凝聚的机制，阐明了核内无膜细胞器组蛋白基体的形成机理。课题组提出的“空间位阻模型”，为核内蛋白相分离的调控机理提出了一种理论解释。
主要工作由徐水波完成，浙四医院研究员高修奎为共同第一作者，郑莉灵副教授、周以侹教授和鲍彰副主任为共同通讯作者。https://doi.org/10.1083/jcb.202401036
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