Adv Sci丨中山大学胡昔权/左泽杰/张丽英合作研究表明circFndc3b起到了介导运动诱导的神经保护作用

iNature · 公众号 · · 2024-11-03 10:03

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环状RNA（circRNA）在调节缺血性中风后的神经损伤中起着关键作用。先前的研究表明，运动可以减轻缺血性中风后的神经功能障碍，但环状RNA对运动诱导的神经保护的具体贡献仍不清楚。

2024年10月28日，中山大学胡昔权、左泽杰、张丽英共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 “ CircFndc3b Mediates Exercise-Induced Neuroprotection by Mitigating Microglial/Macrophage Pyroptosis via the ENO1/KLF2 Axis in Stroke Mice ” 的研究论文。 该研究表明，mmu_circ_0001113（circFndc3b）在中脑动脉闭塞（MCAO）小鼠模型的半影皮质中明显下调。

然而，运动增加了小胶质细胞/巨噬细胞中circFndc3b的表达，减轻了细胞焦亡，减少了梗塞体积，并增强了MCAO小鼠的神经功能恢复。 从机制上看，circFndc3b与烯醇化酶1(ENO1)相互作用，促进ENO1与Krüppel样因子2(Klf2)mRNA的3'非翻译区(3'UTR)结合，从而稳定Klf2mRNA并增加其蛋白表达，抑制NOD样受体家族Pyrin结构域3(NLRP3)炎症小体介导的小胶质细胞/巨噬细胞焦亡。此外，circFndc3b增强ENO1与融合肉瘤(FUS)mRNA的3'UTR相互作用，导致FUS蛋白水平升高并促进circFndc3b环化。这些结果表明，circFndc3b通过ENO1/Klf2轴介导运动引起的抗焦亡作用，而circFndc3b/ENO1/FUS正反馈回路可能会增强运动的神经保护作用。 这项研究揭示了运动引起的缺血性中风神经保护的一种新机制，并将circFndc3b定位为中风管理的一个有希望的治疗靶点，模仿运动的有益作用。

缺血性中风约占所有中风病例的80%，由于其发病率、死亡率和致残率高，已成为一个严重的公共卫生问题。 缺血性中风的潜在病理生理学是多方面的，通常会导致缺血-再灌注损伤，而这主要是由神经炎症引起的。由于神经炎症会显著加剧缺血性脑损伤，因此缓解这一过程对于促进中风后的神经功能恢复至关重要。细胞焦亡是一种促炎性细胞死亡形式，它进一步加剧了神经炎症和随后的脑损伤，其在缺血性中风中的激活主要归因于NOD样受体家族Pyrin结构域3(NLRP3)炎症小体，尤其是在小胶质细胞内。值得注意的是，浸润的循环巨噬细胞和驻留的小胶质细胞都在缺血性中风的病理过程中发挥重要作用，区分这些细胞一直是一项技术挑战。 因此，针对小胶质细胞和巨噬细胞焦亡并阐明相关机制对于开发新型缺血性中风疗法至关重要。

运动已被公认为中风康复的有益干预措施，与发病率、严重程度和死亡率降低有关。 临床前研究表明，中风前的运动可减少脑梗塞和神经元损伤，保护作用在中风后至少持续两周。作者之前的研究表明，运动通过调节神经炎症减轻了缺血性中风的神经功能障碍。 鉴于小胶质细胞/巨噬细胞焦亡是神经炎症的关键驱动因素，有必要进一步探索运动诱导的对小胶质细胞/巨噬细胞焦亡的抑制作为缓解神经炎症的机制。

运动可促进MCAO后的神经功能恢复（图源自 Advanced Science ）

环状RNA(circRNA)是一种新型非编码RNA，其特征是共价闭合环结构缺乏5′和3′端，已成为神经科学研究的关键参与者。 调节circRNA表达为缺血性中风提供了有希望的治疗途径。例如，circSCMH1已被证明会影响梗塞周围区域的突触可塑性，并通过与转录因子甲基-CpG结合蛋白2相互作用抑制神经胶质激活介导的神经炎症。尽管如此，circRNA在调节缺血性中风病理生理学中的作用仍未完全了解。多项研究表明，运动调节各种疾病中的circRNA表达。例如，circRNA水平与运动指标相关，circMBOAT2可作为心肺适应性的潜在生物标志物。CircRIMS2可能通过miR-186/脑源性神经营养因子轴缓解有氧运动引起的血管性认知障碍。 然而，目前尚不清楚circRNA是否介导缺血性中风背景下运动的神经保护作用。

作者的研究发现，运动导致梗塞周围皮质中circFndc3b升高，其中circFndc3b与烯醇化酶1(ENO1)结合，促进Krüppel样因子2(Klf2)表达并抑制炎症小体介导的小胶质细胞/巨噬细胞焦亡。此外，circFndc3b通过ENO1增强了肉瘤融合(FUS)mRNA的稳定性，促进了其环化。因此，运动介导的circFndc3b通过调节circFndc3b/ENO1/Klf2通路并通过circFndc3b/ENO1/FUS建立正反馈回路在缺血性中风中发挥神经保护作用，使circFndc3b成为中风干预的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403818

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