【招募患者】一项在晚期前列腺癌男性中评估Relugolix的安全性和疗效的多国、III期、随机化、开放标签、平行组研究

1. 试验药物简介

Relugolix 片是 小分子促性腺激素释放素（ GnRH ）受体拮抗剂 。

本试验适应症是 雄激素敏感型晚期前列腺癌 。

2. 试验目的

主要目的：评估 Relugolix 在雄激素敏感型晚期前列腺癌男性中使血清睾酮达到并维持在去势水平的能力（≤ 50 ng/dL [1.7 nmol/L] ）。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围：国际多中心

入组人数：总体 915 人，中国 138 人

4. 入选标准

1 在开始任何筛选或研究特定程序前，自愿签署知情同意书并注明日期；

2 在签署知情同意书并注明日期的当天，年龄为 18 岁或以上的男性患者；

3 经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌；

4 研究者认为，患者适合接受至少 1 年的持续雄激素剥夺治疗，用以管理雄激素敏感晚期前列腺癌，有以下一项临床疾病状态表现： a. 针对局部原发病灶以根治性为目的治疗（例如手术、放疗、冷冻治疗或高频超声）后生化复发（ PSA ）或临床复发且不适合手术挽救治疗的候选者；或 b. 新诊断雄激素敏感转移性疾病；或 c. 局部进展期疾病——无法通过针对局部原发病灶以根治为目的的手术或放疗而治愈；注：在雄激素剥夺治疗 2 个月后，允许进行放疗、冷冻治疗或高频超声治疗。

5 筛选访视时血清睾酮≥ 150 ng/dL （ 1.50 ng/mL 或 5.2 nmol/L ）

6 筛选访视时血清 PSA 浓度 > 2.0 ng/mL(2.0 μ g/L ），或如适用，根治性前列腺切除术后 >0.2 ng/mL(0.2 μ g/L ）或放疗、冷冻治疗或高频超声治疗后 > 2.0 ng/mL(2.0 μ g/L ），高于干预后最小值

7 初次筛选时和基线时美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状态评分为 0 或 1 。

8 男性患者，即使已经手术绝育（即输精管切除术后），还要： a. 如果与有生育能力的女性或妊娠女性性交，应同意在整个研究治疗期间和研究药物末次给药后 4 个月内使用男性避孕套；或 b. 同意采取正确的禁欲措施，如此措施符合患者的首选和日常生活方式。周期性禁欲（例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法

9 必须同意自研究药物首次给药至研究药物末次给药后 4 个月不得捐精。

10 研究医学监查员签署一份随机授权书，批准患者随机进入试验。

5. 排除标准

1 研究者认为在开始雄激素剥夺治疗的 2 个月内，很可能需要化疗或手术治疗症状性疾病。

2 既往接受 GnRH 类似物或其他形式雄激素剥夺治疗（雌激素或抗雄激素）总持续时间超过 18 个月。如果接受了雄激素剥夺治疗总持续时间≤ 18 个月，则必须在基线前至少 3 个月已完成治疗。如果注射型制剂的给药间隔时间超过 3 个月，则既往雄激素剥夺治疗的完成时间必须至少与注射型制剂的给药间隔时间一样长

3 前列腺癌的既往全身细胞毒性治疗（如含紫杉烷的治疗方案）。

4 根据既往临床评估，存在脑转移。

5 计划在基线后进行大手术。

6 手术去势史。

7 除以下任何一种情况外，前列腺癌以外的活动性恶性疾病： a. 充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或任何类型原位癌； b. 充分治疗的 I 期癌症，受试者目前正在缓解，并且已缓解≥ 2 年； c. 无病期≥ 5 年的任何其他形式癌症；若有关于此排除标准的任何问题，则请联系医学监查员

8 筛选访视时的异常实验室值提示临床不稳定的基础疾病，或有以下实验室值： a. 血清γ谷氨酰转移酶 > 2.0 x 正常值上限（ ULN ）； b. 血清丙氨酸转氨酶（ ALT ）和／或天冬氨酸转氨酶（ AST ） > ULN ； c. 总胆红素 >ULN （除非继发于 Gilbert 综合征或表现与诊断的 Gilbert 综合征一致）； d. 血清肌酐 > 2.0 mg/dL(176.8 μ mol/L ）； e. 血小板计数 μ L 或出血性疾病病史； f. 血红蛋白水平 ； g. 白细胞（ WBC ） μ L （ 3 GI/L ）；或 h. 中性粒细胞绝对计数 μ L （ 1.5 GI/L ）。

9 既往诊断患糖尿病的患者血红蛋白 A1c (HbA1c)>10% 。既往未诊断的糖尿病患者 HbA1c > 8% 。（排除的患者在转诊并证明其状况控制得到改善后可进行重新筛选）；

10 有黄疸或已知因任何原因导致的当前活动性肝脏疾病，包括甲肝（甲肝病毒免疫球蛋白 M[IgM] 阳性）、乙肝病毒（乙肝病毒表面抗原 [HBsAg] 阳性）或丙肝（丙肝病毒 [HCV] 抗体阳性，通过 HCV 核酸检测确认）；

11 已知的人类免疫缺陷病毒感染；

12 基线第 1 天之前 6 个月内有以下任何情况：心肌梗死；不稳定型心绞痛；不稳定型症状性缺血性心脏疾病；纽约心脏病学会（ NYHA ） III 或 IV 级心力衰竭；血栓栓塞事件（如，深静脉血栓形成、肺栓塞或症状性脑血管事件）；任何其他严重心脏疾病（如，心包积液、限制性心肌病、重度未治疗的瓣膜狭窄或重度先天性心脏病）；

13 排除以下 ECG 异常：： a. 急性缺血的 ECG 证据； b. Q 波梗塞，除非在筛选访视前≥ 6 个月发现； c. 采用 Fridericia 公式经心率校正的 QT 间期（ QTc ） >470 msec[QTcF= QT/ (RR^0.33) ] 。如果置入心脏起搏器的患者 QTc 延长，患者可经医学监查员确认后入组本研究；或 d. 先天性长 QT 综合征； e. 活动性传导系统异常。活性传导系统异常的示例如下：有 Mobitz II 型 2 度心脏传导阻滞，且未置入永久性起搏器；有 3 度心脏传导阻滞，且未置入永久性起搏器；未经治疗的室上性心动过速（心率≥ 120 次／分钟）；有临床意义的室性心律失常，例如室性心动过速、室颤或尖端扭转型室性心动过速；不受控制的房颤（允许接受稳定抗凝治疗的慢性稳定型房颤患者或由起搏器控制的心律稳定患者入组）。允许以下例外情况： 1 度房室（ AV ）传导阻滞、 2 度 AV 阻滞 1 型（ Mobitz 1 型／ Wenckebach 型）或右束支传导阻滞。

14 尽管接受了适当医学治疗但高血压仍不受控制（在筛选访视期间 2 次间隔不超过 45 分钟的测量中均检测到坐位收缩压大于 160 mmHg 和／或舒张压大于 100 mmHg ）。患者在转诊和进一步管理高血压后可进行重新筛选；

15 低血压，表现为 2 次间隔至少 15 分钟的重复测量时收缩压 ，或治疗正在进行的症状性体位性低血压，在直立位后 1 分钟或更久，收缩压降低 >20 mmHg ；

16 在筛选或基线第 1 天访视时心动过缓，表现为 ECG 上心率 次／分钟。

17 在 28 天或 5 个半衰期内使用任何试验药物治疗（以较长者为准）；例外情况：允许使用作用机制为降低睾酮的任何试验药物治疗前列腺癌。这种情况下，无治疗间隔期必须不少于 12 个月；

18 既往在临床研究中接受过 Relugolix 治疗；

19 患者是研究中心的员工，或者是参与研究进行的研究中心员工的直系亲属（例如配偶、父母、子女和兄弟姐妹）。

20 已知可干扰 Relugolix 口服吸收或耐受性的胃肠道疾病或手术，包括无法整吞片剂或可能会干扰小肠吸收的状况。此类疾病包括但不限于克罗恩病、胃旁路术、活动性消化性溃疡疾病和胃切除术。若有关于此排除标准的任何

6. 主要研究者信息