酮康唑外用制剂被「踢出」非处方药行列

2017 年 9 月 1 日，国家食品药品监督管理总局发布《关于复方酮康唑发用洗剂、复方酮康唑软膏、酮康他索乳膏转换为处方药的公告（2017 年第 105 号）》，明确提出： 复方酮康唑发用洗剂、复方酮康唑软膏、酮康他索乳膏已被调出非处方药目录，按处方药管理 。

此文一出，酮康唑再一次被推上了风口浪尖。

酮康唑，属于合成的咪唑二噁烷类的广谱抗真菌药，通过抑制真菌麦角甾醇生物合成并改变细胞膜其它脂类化合物的组成发挥抗菌作用。

图 1   酮康唑的化学结构

酮康唑被生产制备为多种剂型。根据《中国药典（2015 版）》，酮康唑除了口服制剂外，外用制剂有复方酮康唑乳膏、酮康唑乳膏、酮康唑洗剂。口服制剂可用于治疗系统性、深部和皮下真菌感染，以及局部治疗无效或不宜外用的皮肤、毛发和指（趾）甲的癣菌和（或）酵母菌感染；局部用药可治疗浅表真菌感染。例如某知名洗发水，作为国内「药物去屑」领导品牌，曾经响彻一时。

作为第一个广谱抗真菌药，酮康唑含着金钥匙出生，本想撑起抗真菌战场的半边天。然而事实上，它却并没有受到广大医生和患者旷日持久的恩宠！

2004 年至 2011 年，据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库统计，酮康唑口服制剂病例报告共 1621 例，涉及不良反应表现 2314 例次，涉及严重不良反应表现为 157 例次，其中有肝中毒体征或症状的有 92 例次，占所有严重病例的 58.60%，主要表现为肝损害；胃肠系统损害占 12.74%，主要表现为恶心、呕吐、腹泻等；皮肤及其附件损害占 10.83%，主要表现为皮疹、瘙痒等；全身性损害占 10.19%，主要表现为乏力、发热、过敏性休克等。

图2  各系统损害在酮康唑严重病例不良反应中所占的比例（2004~2011年）

基于以上数据，国家食品药物监督管理总局于 2011.08.31 发布《药品不良反应信息通报（第 40 期）警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性》，提出以下建议：

鉴于酮康唑口服制剂存在严重的肝毒性，建议医护人员和患者在选择用药时， 只有其他抗真菌药物治疗无效，且使用的效益大于风险时，才考虑使用本品 ；建议患者治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间应定期进行检查，监测可能由肝毒性引发的体征和症状，以减少严重不良反应的发生。

身为曾经的抗真菌界宠儿，酮康唑的身价瞬间降至「备胎」。然而现实是残酷的，关于使用酮康唑导致的严重不良反应病例仍然陆续报道，尤其以肝毒性不良反应为甚。

不仅在中国，对于酮康唑不良反应的国际防线也已拉开。美国食品药品监督管理局（FDA）在 2011 年对酮康唑进行了审批检查。2013 年，酮康唑在欧洲、澳大利亚大范围被召回。

（图片来源：http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1203475415574970）

2015 年 6 月 25 日 ，国家食品药物监督管理总局再次发文，于《国家食品药品监督管理总局关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告（2015 年第 85 号）》中明确指出：

经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为 酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，决定自即日起 停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号 。已上市销售的酮康唑口服制剂由生产企业负责召回，召回工作于一个月内全部完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。

一个月的时间内，停止生产并且召回所有已生产的酮康唑口服制剂，如此强大的打击力度，应该已经到达极限了吧？NO！！！随着酮康唑外用制剂不良反应的报道逐渐增多，例如接触性皮炎、严重疱疹样皮炎、斑秃、腹泻、过敏反应等，2017 年 9 月 1 日，国家食品药品监督管理总局再次「补刀」，发布了《关于复方酮康唑发用洗剂、复方酮康唑软膏、酮康他索乳膏转换为处方药的公告（2017 年第 105 号）》，公告中明确要求：

复方酮康唑发用洗剂、复方酮康唑软膏、酮康他索乳膏已被调出非处方药目录，按处方药管理 。即日起，药品零售企业应凭处方销售复方酮康唑发用洗剂、复方酮康唑软膏、酮康他索乳膏。患者应严格遵医嘱用药，用药前应仔细阅读药品说明书。

酮康唑口服制剂于 2015 年停止生产，如今外用制剂也被列为处方药。随着不良反应更少、疗效更佳的新型抗真菌药的发现和推广，酮康唑未来将何去何从，也不禁引人遐思。

本文审稿专家：华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科 曾敬思 副教授 副主任医师。

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编辑：孙紫烟

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