AMPK是代谢的关键调节因子，主要通过细胞内腺苷酸电荷的下降而被激活，现在是治疗糖尿病的公认药物靶点。关于AMPK的各个方面，包括结构/功能、调节和下游靶点、治疗人类疾病的药物靶向及其在肝脏、骨骼肌和棕色脂肪组织（BAT）中的作用，可以在之前发表的文献中找到全面的综述。本综述总结了目前关于AMPK在WAT中作用的研究，重点是控制脂解和脂肪生成，包括葡萄糖摄取。WAT在胰岛素抵抗发展中的作用见框1。我们考虑了与所谓的变构药物和代谢产物（ADaM）口袋结合的分子在WAT中直接药理学激活AMPK的影响（框2），以及对调节脂肪细胞代谢至关重要的激素，如增加cAMP的儿茶酚胺和胰岛素。AMPK在WAT中调节脂肪酸（FA）氧化、脂肪生成、脂肪因子分泌和炎症中的作用将不再描述，因为这些领域以前已经涵盖和/或近年来没有显著发展。

肥胖是2型糖尿病的主要危险因素，脂肪组织功能障碍被认为是系统性胰岛素抵抗发展的根本原因。肥胖相关胰岛素抵抗的确切原因尚不清楚，但脂肪因子分泌的改变、低度炎症和脂质储存效率低下，以及由此导致的异位脂质积聚，可能与此有关。在肥胖和胰岛素抵抗中确实观察到脂肪细胞中葡萄糖和脂质代谢的许多变化，包括基础脂解增加，以及胰岛素诱导的葡萄糖摄取和脂肪生成减少。基础脂解增加被认为是脂肪细胞增大和局部炎症的结果。脂肪分解的增加反过来导致脂肪酸向骨骼肌和肝脏的输送增加，最终导致这些组织中的异位脂质沉积和胰岛素抵抗。尽管脂肪细胞中的葡萄糖摄取不是餐后葡萄糖处理的主要途径，但小鼠WAT中的GLUT4缺乏与肝脏和肌肉中的胰岛素敏感性受损有关。相反，GLUT4的脂肪特异性过表达被证明会导致饥饿期间血糖降低和葡萄糖耐受性增强。WAT中葡萄糖摄取增加被认为部分是由于脂肪生成基因对葡萄糖的反应。事实上，脂肪细胞中的脂肪生成率，包括从头脂肪酸合成，已被证明与肥胖个体的胰岛素敏感性呈正相关。此外，新合成的特定类型的FA，被认为具有良好的代谢效果。总之，WAT中的葡萄糖摄取、FA合成和脂解对于维持全身胰岛素敏感性是十分重要的。

AMPK 是一种保守的Ser/Thr蛋白激酶，其主要作用是感知细胞内腺苷酸电荷的变化。AMPK通过AMP:ATP比率的增加而被激活，开启ATP生成过程并关闭ATP消耗途径。AMPK是一种由催化性α亚基（α1或α2）、调节性β亚基（β1或β2）和调节性γ亚基（γ1、γ2或γ3）组成的异源三聚体（图I）。AMPK激活需要上游激酶磷酸化AMPKαThr172，主要是肝激酶B1（LKB1）。AMPKγ-亚基结合AMP，而β-亚基包含碳水化合物结合模块（CBM）。AMP的升高通过三种机制激活AMPK：（i）AMPK活性的变构刺激；（ii）促进AMPKαThr172磷酸化；（iii）抑制AMPKαThr172去磷酸化。ADP的增加也可以通过促进和阻止AMPKαThr172去磷酸化而导致AMPK活化。

其他磷酸化位点控制AMPK（图I）。大鼠AMPKα1 Ser485（人类蛋白中的Ser496）被AKT/PKB磷酸化，拮抗LKB1对AMPK的激活。AMPKα2中的残基Ser491不被AKT/PKB靶向，代表一个自磷酸化位点。AMPKα1 Ser485也可被PKA和PKC磷酸化。AMPKβ1 Ser108是CBM中的一个自磷酸化位点，它稳定ADaM口袋，并且是A-769622变构AMPK活化所必需的（见下文）。

AMPK 是公认的治疗2型糖尿病的药物靶点。间接和直接AMPK激活剂的结构和作用概述可在表中找到。AICAR是第一种AMPK药理学激活剂，是一种在细胞中转化为AMP类似物ZMP的前药。最近研究者发现了一类新的直接激活剂，其与位于AMPKα-亚基激酶结构域小叶和AMPKβ-亚基CBM之间的ADaM口袋结合。A-769662和化合物991都通过与该位点结合而变构增加AMPK活性并抑制AMPKαThr172去磷酸化。A-769662和991特异性激活含AMPKβ1的异源三聚体。最近，研究人员已经开发出pan-β AMPK直接激活剂，如SC4、MK-8722和PF-793，与AICAR、A-769662和991一起激活WAT中的AMPK。此外，长链（LC）-FA-CoA通过与ADaM位点结合来直接激活AMPK。

WAT的主要作用是储存三酰甘油（TAG）并释放可被其他组织氧化用于ATP生产的FA。自从发现瘦素以来，WAT也被视为一个重要的内分泌器官，分泌脂肪因子，例如调节非脂肪组织的胰岛素敏感性。TAG合成的主要底物是葡萄糖和FAs（图1）。在胰岛素的促进下，从循环中吸收的葡萄糖通过糖酵解代谢，提供3-磷酸甘油（Gro3P），但Gro3P也可以通过甘油异生过程从非碳水化合物底物中产生。来自循环的FA与Gro3P一起通过酯化途径结合到TAG中。脂肪细胞也从乙酰辅酶A从头合成脂肪酸（图1），尤其是在碳水化合物充足的条件下。TAG合成在这里被称为脂肪生成和TAG形成。

根据能量需求，儿茶酚胺（如肾上腺素）通过脂肪分解酶促进TAG水解，将游离FA和甘油释放到循环中。事实上，在长期饥饿期间，脂肪酸被骨骼肌和其他组织/器官氧化以提供ATP，甘油成为肝脏糖异生的重要底物。脂肪细胞储存和释放脂肪酸以响应营养/激素状态和能量需求的能力是脂肪组织在全身代谢整合中重要性的基础。WAT代谢的早期研究是在大鼠附睾脂肪组织上进行的，这是一种内脏WAT（vWAT）库，而人类研究通常使用皮下WAT（scWAT）。在比较各种研究的结果时， WAT库之间的代谢（包括对胰岛素和脂肪分解剂的反应）不同，也存在性别差异。

3. AMPK在WAT中的表达与调控

AMPK的组织特异性激活策略是开发优先激活特定AMPK三聚体的化合物。现有的ADaM位点激活剂对靶向含AMPKβ1的复合物具有（不同的）偏好。关于代谢相关组织中蛋白质表达和不同亚型对AMPK活性的作用对于药物靶向至关重要。多项研究表明，AMPKα1是白色脂肪细胞中主要的催化亚基亚型。

最近的研究描述了脂肪细胞中调节性AMPKβ亚基的表达模式以及AMPKβ1和AMPKβ2对AMPK活性的贡献。基于使用AMPKβ抗体的蛋白质印迹以及同种型特异性抗体的免疫沉淀实验，研究结果表明AMPKβ1在大鼠和3T3-L1脂肪细胞中主要表达，而AMPKβ1和AMPKβ2在原代小鼠和原代人类脂肪细胞中表达。研究还表明，人类脂肪细胞中的AMPKβ1/AMPKβ2比值相似，在较大的体重指数（BMI）值范围内约为1。另一项研究得出结论，AMPKβ2-相关的AMPK活性在3T3-L1、啮齿动物和人类脂肪细胞中均占主导地位。

AMPK在脂肪组织中以γ亚基的亚型表达，由于存在几种不同的剪接变异体和缺乏特异性抗体，AMPKγ亚基在脂肪组织和一般组织中的表达迄今为止被证明是一项具有挑战性的研究。然而，mRNA分析表明AMPKγ1和AMPKγ2存在于脂肪细胞中。AMPKγ3的表达似乎仅限于骨骼肌。

脂肪细胞AMPK活性受到调节WAT代谢的最重要激素，即胰岛素和儿茶酚胺的急性控制（图I和图2A）。早期的观察结果发现在人类和/或大鼠中，脂肪细胞中的AMPK在运动和饥饿的反应中被激活，这表明AMPK可能对应激激素和cAMP升高有反应。事实上，许多研究已经证明，在用cAMP激动剂（如毛喉素、cAMP类似物和β-肾上腺素能受体激动剂）刺激的脂肪细胞中，AMPK被显著激活。这些研究主要在3T3-L1和大鼠脂肪细胞中进行；然而，在人类脂肪细胞中，AMPK通过与脂肪分解剂异丙肾上腺素或心钠肽（ANP）孵育而被激活，这表明人类和啮齿类动物的调节相似。AMPK的cAMP依赖性激活机制已被提出涉及磷酸二酯酶（PDE）4、cAMP 1直接激活的交换蛋白（Epac1）、蛋白激酶A（PKA）以及脂解的增加。由于脂解的刺激，细胞内AMP:ATP比率由于释放的一部分FA的再酯化增加而升高，导致AMPK活化（图2A）。事实上，FA的再酯化涉及LC-FA-CoA合成酶，它产生AMP。tricsin C对该酶的抑制减缓了AMP:ATP比率的升高和AMPK对异丙肾上腺素处理的激活。此外，脂肪分解增加导致的AMPK激活可能是由于LC-FA-CoAs增加，因为这些被认为通过与ADaM位点结合直接激活AMPK。大鼠脂肪细胞与棕榈酸盐孵育可导致AMPK活化，并且与AMP:ATP比率的升高无关，这可能是由于细胞内棕榈酰辅酶a水平增加所致。其他有望通过刺激脂解激活WAT中AMPK的激素有去甲肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）和生长激素。

相反，早期对肝癌细胞的研究表明，胰岛素抑制 AMPK。最近，在基础和儿茶酚胺刺激的条件下，研究者在大鼠和人类的脂肪细胞和WAT中观察到胰岛素诱导的AMPK抑制。胰岛素对AMPK的抑制可能介导胰岛素对FA合成的刺激作用，因为AMPK的抑制与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化减少有关。胰岛素还被证明可以抑制其他重要的胰岛素敏感细胞和组织中的AMPK，如肝细胞、骨骼肌和心脏。脂肪细胞中胰岛素对AMPK的调节依赖于AKT/蛋白激酶B（PKB），并与AMPKα1 Ser485的磷酸化增加有关。几项研究表明，该位点的磷酸化与AMPKα1 Thr172磷酸化减少和AMPK抑制有关。一般认为，AMPKα1Ser485磷酸化水平的增加是胰岛素降低AMPK活性的原因。然而，通过在大鼠脂肪细胞中表达AMPKα1 Ser485Ala突变体，研究人员发现AMPKα1Ser485磷酸化对于胰岛素抑制AMPK不是十分重要。此外，在3T3-L1成纤维细胞和人类脂肪细胞中，在AMPKα1 Thr172或AMPK活性没有变化的情况下，研究者观察到胰岛素诱导的AMPKα1Ser485磷酸化。我们认为，胰岛素诱导的脂肪细胞AMPK抑制可能是由其他机制介导的，如核苷酸水平的变化。研究表明，大鼠脂肪细胞中的胰岛素降低了细胞内AMP:ATP比率。

对人类的研究表明，与BMI匹配的胰岛素敏感个体相比，严重肥胖和胰岛素抵抗个体的scWAT和vWAT中AMPK活性降低，即AMPKαThr172磷酸化降低。此外，研究表明，减肥手术后，scWAT中的AMPKαThr172磷酸化显著增加。AMPKαThr172磷酸化增加与ACC磷酸化增加和丙二酰辅酶A水平降低有关。总之，这些发现表明，在接受过减肥手术的受试者中，AMPK活性的增加可能会导致FA合成的降低。研究观察到，胰岛素抑制AMPK的活性，可能通过增加AMPKα1 Ser485磷酸化，因此在胰岛素存在的情况下，从头开始的FA合成可能没有改变，甚至增加。迄今为止进行的研究表明，AMPK活性及其胰岛素调节在肥胖中发生了改变，这可能会对FA的合成产生影响。这些改变的潜在机制包括上游AMPK激酶的失调，但是否是由于脂肪细胞或组织中存在的其他细胞中AMPK活性的变化，目前尚不清楚。事实上，最近的一项研究发现，在从人scWAT分离的脂肪细胞中，BMI和AMPKαThr172磷酸化/体外AMPK活性之间没有相关性。或者，先前观察到的减肥手术后AMPK活性的增加可能与体重减轻有关，而不是与体重本身有关。

脂解包括TAG依次水解为游离FA和甘油。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）首先将TAG水解为二酰基甘油（DAG），然后由激素敏感脂肪酶（HSL）进一步水解为单酰基甘油，最后由单酰基甘油脂肪酶（MAGL）水解（图2B）。通过诱导cAMP/PKA信号传导，儿茶酚胺通过几种机制增加脂解，经典的是磷酸化诱导的HSL激活。PKA还磷酸化围脂滴蛋白（PLIN）1，使其从脂滴中解离。磷酸化对ATGL的潜在调节是有争议的，但PKA和AMPK都被认为可以磷酸化和激活该酶。胰岛素在WAT中具有抗脂解作用。AKT/PKB诱导的磷酸化和胰岛素对PDE3B的激活导致cAMP水平降低和PKA活性降低。然而，胰岛素抑制脂解作用可能不需要AKT/PKB对PDE3B的磷酸化。

直到最近，一种普遍的观点是AMPK激活抑制脂肪细胞脂解。这在很大程度上是基于5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷（AICAR）诱导的AMPK激活对原代大鼠脂肪细胞中基础和β-肾上腺素能激动剂诱导脂解的抑制作用。AICAR通过AMPK介导的HSL Ser565磷酸化来降低HSL活性，阻碍PKA磷酸化激活的HSL Ser563和HSL Ser660位点（图2B）。AMPK激活还抑制HSL易位到脂滴。然而，在 3T3-L1 脂肪细胞中，如果在 AICAR 处理之前进行 PKA 刺激并增加 HSL Ser563、HSL Ser660 和HSL Ser565 磷酸化，则HSL 在Ser660 位点的磷酸化可以维持，这表明 HSL Ser660 磷酸化在调节 HSL 活性中起主要作用。在人类脂肪细胞中，用双胍（如二甲双胍或噻唑烷二酮）处理也激活了AMPK，这与抑制异丙肾上腺素/ANP刺激的脂解有关。与许多报道的AMPK激活的抗脂解作用相反，一项针对3T3-L1脂肪细胞的研究声称AMPK是脂解所必需的。此外，有人提出慢性AICAR处理通过诱导FA释放和氧化将脂肪细胞脂质代谢从脂质储存转变为ATP产生，这被认为是由于ATGL和PLIN1的表达增加导致的。

一项针对诱导型脂肪细胞特异性AMPKα1/α2缺陷小鼠的体内研究表明，HSL Ser565磷酸化缺陷，异丙肾上腺素诱导的HSL Ser563和HSL Ser660磷酸化较高，增加了异丙肾上腺素刺激的脂解。在同一项研究中，ATGL被认为是AMPK靶点，ATGL Ser406磷酸化减少是脂肪AMPK缺乏以及TAG水解酶活性降低的结果。此外，AMPKα1/α2缺陷小鼠的脂肪细胞FA氧化和耗氧量增加。这些结果与ATGL在控制基础脂解中的重要性一致。一项研究首次在脂肪细胞上使用A-769662直接激活AMPK，表明AMPK激活对正常情况下和异丙肾上腺素刺激的脂解分别具有刺激和抑制作用。研究者使用诱导型脂肪细胞特异性AMPKβ1/β2敲除（KO）小鼠，从这些小鼠中分离的白色脂肪细胞中未发现基础或儿茶酚胺诱导的FA/甘油释放或HSL激活磷酸化的变化。在没有AMPKβ1/β2的情况下，AICAR的抗脂解作用得以保留，这表明AICAR对脂解作用不依赖于AMPK。这两项对比研究之间的一个重要区别是，性腺脂肪细胞是从AMPKα1/α2缺陷小鼠中制备的，而皮下脂肪细胞是从AMPKβ1/β2 KO小鼠中获取的。

最近的一项研究重点关注ADaM位点激活剂A-769662和991对AMPK激活对人类脂肪细胞脂解的影响，以及对大鼠和小鼠脂肪细胞的影响。尽管A-769622治疗抑制了小鼠脂肪细胞中儿茶酚胺刺激的脂解，并略微增加了基础脂解，但它不影响人或大鼠脂肪细胞中异丙肾上腺素刺激的脂分解。强效激活剂991既不影响大鼠或人脂肪细胞中基础的也不影响异丙肾上腺素刺激的脂解。991处理增加了HSL Ser565并减少了HSL Ser 563的磷酸化，但与此同时，HSL Ser660的磷酸化增加。后者可以解释为什么991激活AMPK，而HSL活性和脂解不受影响。然而，在与SC4和AICAR共同孵育特异性激活AMPK的大鼠脂肪细胞中，去甲肾上腺素刺激的脂解作用减少，伴随着去甲肾上腺素对AMPK的激活。AMPKα1 KO小鼠的脂肪细胞明显较小，这表明基础AMPK活性在某种程度上阻碍了脂解。根据目前的证据，我们认为AMPK活性/激活对基础和儿茶酚胺刺激的TAG水解没有主要影响，但需要使用直接AMPK激活剂，结合WAT中特定的遗传AMPK缺失进行更多的体内测量，以阐明AMPK在WAT中长期抗脂解作用。

与骨骼肌一样，胰岛素通过促进含有GLUT4的小泡易位到质膜来刺激脂肪细胞的葡萄糖摄取（图3A）。GLUT4囊泡运输依赖于位于囊泡膜中的脑内GTPase-Ras相关蛋白的激活，这反过来需要160 kDa的Rab-GTPase激活蛋白（GAP）AKT底物（AS160）的失活，也称为TBC1D4（图3A）。作为对胰岛素诱导的AKT/PKB激活的反应，AS160在多个位点被磷酸化，并伴随其GAP失活。胰岛素失活AS160的确切机制尚不完全清楚，但可能涉及AS160与支架蛋白14-3-3的结合，该结合被认为是由胰岛素诱导的AS160 Ser341和Thr642磷酸化通过AKT/PKB介导的。

骨骼肌中AMPK的激活独立于胰岛素增加葡萄糖摄取，其在介导葡萄糖摄取效应中的作用已被广泛研究。然而，AMPK在WAT中控制葡萄糖摄取的作用受到的关注较少。从早期研究中得出的结论是，AICAR激活AMPK导致大鼠和3T3-L1脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取显著减少，但对基础葡萄糖摄取的影响各不相同，要么在3T3-L1细胞中增加，要么在大鼠脂肪细胞中下降。AICAR减少胰岛素刺激葡萄糖摄取的机制尚不清楚。在AICAR处理的大鼠脂肪细胞中，AS160 Thr642磷酸化减少，GLUT4易位至质膜受损。AICAR的这种作用通过激酶失活的AMPKα1突变体的表达而被消除。然而，另一项研究未能检测到由于AICAR处理引起的AS160 Thr642磷酸化或其与14-3-3蛋白的相关性的明显变化。通过使用AMPK-KO小鼠模型，以及新的和更特异的AMPK激活剂，已经清楚地表明，以前归因于AMPK激活的AICAR的一些作用实际上是AMPK本身的作用。最近的一项研究比较了AICAR和ADaM位点激活剂A-769662和991在几种不同脂肪细胞模型中的作用。在表达AMPKβ1 Ser108Ala的转基因小鼠模型中，AMPK的激活基本上对ADaM位点的激活剂不敏感，研究人员利用该模型来探索A-769662对葡萄糖摄取的影响是否源于AMPK的激活。尽管在Ser108Ala小鼠的脂肪细胞中，A-769662没有激活AMPK，但A-769662对葡萄糖摄取的抑制作用得以维持。数据表明，A-769662和AICAR通过不依赖AMPK的机制抑制葡萄糖摄取，AMPK激活本身不会减少这一过程。在未来的研究中，需要评估来自脂肪组织特异性AMPKα1/α2或AMPKβ1/β2 KO小鼠的脂肪细胞的葡萄糖摄取以及AICAR和A-769662的作用。此外，应该测试其他ADaM位点激活剂如MK-8722对葡萄糖摄取的影响。在一项研究中，AICAR和SC4联合激活孵育的小鼠附睾脂肪中的AMPK，基础葡萄糖摄取不受影响，而胰岛素刺激的葡萄糖摄取被消除。这些结果与991对基础葡萄糖摄取没有影响一致，但与大鼠和人脂肪细胞的研究结果不同，在大鼠和人类脂肪细胞中，991对胰岛素刺激的葡萄糖摄取没有作用。此外，研究者在AMPKα1 KO小鼠的脂肪中仍然观察到SC4和AICAR联合治疗降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取的作用，这表明该作用部分与AMPKα1-无关。另外，在AMPKβ1 Ser108Ala小鼠实验中，研究人员通过[ ¹⁸ F]-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描成像，证实了AMPK参与调控胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

FAs主要由葡萄糖从头合成，但果糖或乳酸盐也可以作为DNL的底物(图3B)。在脂肪细胞中，从头合成FA是一个相对次要的途径。然而，在高碳水化合物摄入期间，从头合成FA是很重要的，并可能参与FA衍生的信号分子的产生，从而改善胰岛素敏感性。FA合成的一个关键控制点是乙酰辅酶A在ACC1/2催化下转化为丙二酰辅酶A(图3B)。除了AMPK磷酸化诱导ACC1/2在Ser79/Ser212处失活外，柠檬酸盐还能变构刺激ACC活性。最后一种酶FA合成酶(FAS)催化丙二酰辅酶A合成棕榈酸酯(图3B)。胰岛素通过增加细胞内葡萄糖，促进碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的激活，长期刺激FA合成，ChREBP是葡萄糖激活的转录因子，可以诱导糖酵解、FA和TAG合成基因的表达。在短期内，胰岛素还被证明可以增加放射性乙酸盐在总脂质中的结合，这是一种测量FA合成的技术，其中乙酸盐绕过丙酮酸脱氢酶（PDH）和ATP柠檬酸裂解酶（ACL）（图3B）。

如前所述，虽然人们早就知道胰岛素会急性刺激FA合成(葡萄糖和醋酸)，但其确切机制尚未完全阐明。许多报道表明，胰岛素诱导ACC Ser79去磷酸化，这解释了先前胰岛素激活ACC的发现。然而，胰岛素也可能通过增加柠檬酸来激活ACC，继发于刺激葡萄糖摄取和糖酵解。在表达非磷酸化Ser79Ala/Ser212Ala ACC1/2的小鼠脂肪中，胰岛素对乙酸盐掺入总脂质的刺激作用仅部分减弱。然而，由于葡萄糖的存在，这也可能归因于胰岛素刺激Gro3P产生和酯化的作用。另一个值得关注的领域是胰岛素降低ACC磷酸化的确切机制)。如前所述，胰岛素对AMPK的抑制在啮齿动物和人类脂肪细胞中被发现。

早期研究表明，AICAR肝细胞孵育会导致AMPK活化，同时抑制FA合成，降低ACC活性。随后，AMPK也参与了脂肪细胞FA合成的控制，这体现在AICAR、运动或AMPK过表达时ACC活性降低。由于ACC1 Ser79是主要的失活磷酸化位点，而AMPK是唯一已知的特异性磷酸化该位点的蛋白激酶，AMPK在控制脂肪细胞FA合成中的可能作用得到了证明。通过将葡萄糖掺入总脂质以及特异性地掺入FAs，证明AICAR能抑制脂肪生成。然而，AICAR的这种作用可能是由于抑制葡萄糖摄取或AMPK非依赖性脱靶效应。最近，A-769662被证明可以抑制胰岛素诱导的放射性乙酸盐掺入大鼠脂肪细胞的总脂质。虽然这种方法绕过了通过糖酵解产生乙酰辅酶A，但它仍然在很大程度上依赖于葡萄糖摄取和糖酵解来提供用于TAG合成的Gro3P。因此，A-769662发挥作用可能是通过对葡萄糖摄取的抑制。在孵育的小鼠脂肪中，通过结合SC4和AICAR激活AMPK抑制了胰岛素刺激的放射性乙酸盐的脂肪生成，并且这种作用在AMPKα1 KO小鼠和ACC1/2 Ser79Ala/Ser212Ala敲除小鼠中被抑制，说明可以将ACC定位为AMPK的主要靶点。

从头FA合成中的另一个控制点是PDH，由胰岛素诱导的PDH E1αSer293和Ser300的去磷酸化激活。然而，在WAT中，无论是基础PDH Ser293和Ser300磷酸化还是胰岛素诱导的这些位点的去磷酸化都不受AMPK激活的影响。ACL是WAT中一种主要的胰岛素敏感性磷蛋白，通过AKT/PKB在Ser455磷酸化，但其磷酸化在某种程度上是一个谜，因为活性的变化很难检测。在WAT中，胰岛素诱导的ACL Ser455磷酸化因AMPK激活而略有减少。

肾上腺素治疗可导致WAT中ACC失活。如上所述，PKA和AMPK被WAT中的儿茶酚胺激活，但肾上腺素对培养的脂肪中的基础FA合成没有影响。儿茶酚胺也会导致酯化途径的关键酶失活，如SN-甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶（GPAT），但确切机制仍有待阐明。在小鼠附睾脂肪中，与SC4和AICAR的组合孵育不会影响棕榈酸酯化或GPAT活性，排除了AMPK激活对FA转运和酯化的影响，尽管AMPK与磷酸化诱导的肝线粒体GPAT失活有关，并且在一项骨骼肌研究中研究者发现AMPK可以靶向微粒体蛋白GPAT3-Ser68。

该领域仍然存在哪些挑战以及如何克服这些挑战，转化应用的前景如何，决定了未来的发展，如：骨骼肌中 AMPK 调控的蛋白质是否也受 WAT 中 AMPK 的控制；AMPK是否介导肾上腺素和其他β激动剂对脂肪细胞代谢的影响；胰岛素对AMPK的抑制是否介导胰岛素对DNL的影响；AMPK是否有助于控制羟基FAs的胰岛素致敏FA酯；从转化的角度来看，直接或间接（例如二甲双胍治疗）诱导AMPK激活是否会对体内WAT代谢产生有益或不良影响。这篇综述想说明的是，新一代ADaM位点靶向AMPK激活剂似乎对基础WAT代谢没有显着影响。在这种情况下，需要使用广谱的AMPK激活剂去靶向所有组织中的AMPK复合物，例如实现骨骼肌中的AMPK激活。AMPK的激活似乎对WAT的基础葡萄糖摄取没有影响。在骨骼肌中，葡萄糖要么作为糖原储存，要么用于生产ATP。然而，在WAT中，葡萄糖是DNL的首选底物，并且由于AMPK激活抑制ATP消耗，因此不能通过AMPK激活增加WAT的葡萄糖摄取。然而，AMPK可能通过WAT中的FAT/CD36易位以某种方式控制脂肪酸摄取(图3B)，类似于心肌细胞和骨骼肌的情况。还需要更多的体内研究来评估WAT中药理学/遗传AMPK激活和遗传AMPK缺失的影响。使用放射性示踪剂和稳定同位素标记以及基于MS的代谢组学测量代谢通量将是理想的方法。另一个重要的问题是AMPK亚基在不同WAT中的相对表达，这反过来可能揭示代谢的差异以及关于AMPK激活剂在不同WAT中作用的对比研究结果。

儿茶酚胺在WAT中的作用可能涉及AMPK和PKA，例如使酯化途径的酶失活。研究已经报道了3T3-L1脂肪细胞中胰岛素信号的磷酸蛋白质组学研究，但还没有对WAT中AMPK激活进行基于MS的磷酸蛋白质学分析。

最后，我们认为AMPK激活剂在脂肪细胞中的一个重要的AMPK依赖性作用是抑制胰岛素刺激的脂肪生成。由于FA合成和胰岛素敏感的FA衍生脂质在肥胖和胰岛素抵抗中减少，因此增加对这些过程如何调节的认识，包括AMPK的作用，是至关重要的。另外，直接激活AMPK对人脂肪细胞中总脂肪生成和/或FA合成的影响尚未被研究。