撰文 | 格格
Th17细胞在维持组织稳态和抵御病原体方面发挥着至关重要的作用，但其也参与多种自身免疫疾病的发病机制。Th17细胞存在两种主要的细胞状态：稳态 Th17细胞 (Th17hom) 和促炎Th17细胞 (Th17inf)【1】。Th17hom细胞主要由肠道菌群或TGF-β1和IL-6刺激诱导，产生IL-17A、IL-22和IL-10等细胞因子，以维持黏膜屏障功能。Th17inf细胞则主要由IL-1β、IL-6和IL-23刺激诱导，产生更高水平的IL-17A，参与破坏性自身免疫反应【2, 3】。因此，理解Th17细胞的分化、功能和稳态对于开发治疗Th17驱动的炎症性疾病的疗法至关重要。
IL-23在Th17细胞的促炎状态中起着关键作用，但维持Th17hom细胞稳态的机制尚不清楚。TCF1是一种多功能的转录因子，在T细胞发育和调节性T细胞功能中发挥重要作用。然而，TCF1在Th17细胞生物学中的作用及其调控Th17细胞状态的机制尚不清楚。
近日，来自美国波士顿哈佛医学院的Ana C. Anderson研究团队在Immunity杂志上发表题为Transcription factor TCF1 binds to RORγt and orchestrates a regulatory network that determines homeostatic Th17 cell state的研究论文，该研究发现转录因子TCF1通过调节RORγt活性和组成调控网络来维持Th17细胞的稳态状态，从而防止其发展为促炎细胞，为治疗Th17驱动的炎症性疾病提供了新的靶点。
研究人员使用IL-17A-GFP报告小鼠的CD4+ T细胞进行体外分化，生成了Th17inf和 Th17hom细胞。与naive T细胞相比，Th17inf和Th17hom细胞中Tcf7和Axin2的mRNA表达均降低。然而，只有Th17hom细胞在静息阶段重新表达这两个基因，表明TCF1在维持Th17hom细胞稳态中发挥作用。在自身免疫性疾病的动物模型（EAE）中，SLAMF6+ Th17hom细胞的TCF1表达显著高于CXCR6+ Th17inf 细胞，这与体外实验结果一致。此外，IL-23信号通路通过STAT4途径降低TCF1表达，并改变Th17亚型中TCF1和RORγt的平衡。这些结果表明，IL-23通过抑制TCF1来促进 Th17 细胞的炎症性。
研究人员构建了条件性删除Tcf1的TCF1cKO小鼠，并发现其Th17inf细胞分泌更多促炎性细胞因子。在 EAE 模型中，TCF1cKO细胞比TCF1敲除细胞诱导更严重的疾病，具有更早的发病时间、更高的疾病评分和更高的死亡率。这表明TCF1缺失导致Th17细胞的炎症性增强。研究人员构建了过表达TCF1长等位基因的TCF1-Long小鼠，并发现其Th17inf细胞诱导的疾病比TCF1敲除细胞更轻微。这表明持续表达TCF1可降低Th17细胞的炎症性。此外，研究人员发现，TCF1cKO的Th17hom细胞在体内也能诱导疾病，并表现出与Th17inf 细胞相似的病理特征。
在p19-/-小鼠中，TCF1cKO的Th17inf细胞比TCF1敲除细胞诱导更严重的疾病，证明TCF1 缺失的细胞不依赖于IL-23诱导疾病。TCF1cKO的Th17inf细胞即使在没有IL-23信号的情况下也表现出高糖酵解和脂质代谢，并具有更高的中性脂质含量，表明TCF1缺失的细胞获得了与Th17inf细胞相似的代谢特征。
进一步的RNA-seq分析发现，TCF1cKO的Th17hom细胞的基因表达谱与IL-23诱导的Th17inf细胞的基因表达谱高度重叠，而与Th17hom细胞的基因表达谱不同。ATAC-seq分析发现，TCF1cKO的Th17hom细胞与IL-23诱导的Th17inf 细胞具有相似的染色质可及性特征。单细胞RNA测序数据也显示，TCF1cKO的Th17hom细胞的基因表达模式与IL-23诱导的Th17inf细胞的基因表达模式高度一致。通过整合RNA-seq和ATAC-seq数据，研究人员构建了 TCF1: 目标基因调控网络，并发现TCF1通过激活Th17hom表型基因和抑制 Th17inf 基因来维持Th17细胞的稳态状态。进一步的解析发现TCF1可以与 RORγt 结合，并抑制其活性来维持Th17细胞的稳态状态。
图1 TCF1驱动的转录网络来维持Th17细胞的稳态状态
总之，这些实验结果表明，TCF1在Th17细胞稳态中发挥着重要作用。IL-23通过抑制TCF1 来促进Th17细胞的炎症性。TCF1缺失使Th17hom细胞获得了炎症性。TCF1驱动的转录网络通过激活Th17hom表型基因和抑制Th17inf 基因来维持Th17细胞的稳态状态。这些发现为开发针对Th17驱动的炎症性疾病的疗法提供了新的靶点和策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.09.017
制版人：十一
1. Lee, Y., Awasthi, A., Yosef, N., Quintana, F.J., Xiao, S., Peters, A., Wu, C., Kleinewietfeld, M., Kunder, S., Hafler, D.A., et al. (2012). Induction and molecular signature of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunol. 13, 991–999.2. Zielinski, C.E., Mele, F., Aschenbrenner, D., Jarrossay, D., Ronchi, F., Gattorno, M., Monticelli, S., Lanzavecchia, A., and Sallusto, F. (2012). Pathogen-induced human TH17 cells produce IFN-gamma or IL-10 and are regulated by IL-1beta. Nature 484, 514–518.3. Omenetti, S., Bussi, C., Metidji, A., Iseppon, A., Lee, S., Tolaini, M., Li, Y., Kelly, G., Chakravarty, P., Shoaie, S., et al. (2019). The Intestine Harbors Functionally Distinct Homeostatic Tissue-Resident and Inflammatory Th17 Cells. Immunity 51, 77–89.e6.
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