生物膜相关手术部位感染（Biofilm-associated surgical site infection，BSSI）是临床中常见的术后并发症，约占所有手术部位感染病患的80%，极易导致感染患病率的增加、病程迁延、甚至休克死亡。研究人员尝试采用诸多方式（例如抑制细菌初始粘附、干扰菌群信号转导、破坏菌体膜结构等）提高抗生素对BSSI的治疗，但获益十分有限。近年来，载抗生素的微/纳米药物展现出对细菌生物膜的优异治疗效果，其通过生物膜微环境响应性（例如酸性、低氧、酶、细菌抗体等）实现对细菌的靶向治疗。虽然这些微/纳米药物制剂对体表和浅表细菌生物膜（例如皮肤感染、糖尿病溃疡创面、眼部感染、口腔感染、骨科植入物感染等）的治疗已经取得良好的研究进展，但是对深部BSSI的治疗却疗效不佳。BSSI在临床病患中多为体内深部器质性感染，往往病灶较深同时伴随着血管密度分布低、血管结构完整、胞外聚合物基质（EPS）致密等特点，使得微/纳米药物难以有效富集和渗透进入深部BSSI，导致反复感染和预后较差。因此，如何增强抗生素在深部BSSI的富集和渗透提高抗菌疗效是抗菌微/纳米药物研究中需要解决的难题。
近日，浙江大学黄品同教授、周珠贤教授和南京大学顾宁院士团队联合研发了一种胞吞转运级联超声空化的药物递送方式，实现对深部BSSI的高效靶向治疗。该团队首先模拟临床手术过程建立了小鼠深部手术创伤细菌生物膜模型并筛选血管炎性受体，发现血管细胞粘附分子-1 （VCAM1）受体在BSSI病灶血管内皮细胞过度表达，随即提出构建VCAM1受体介导的胞吞转运级联超声激发的空化爆破效应以连续克服BSSI的血管内皮细胞屏障和EPS基质屏障，提高抗生素药物在BSSI的高效富集和深部渗透，实现对细菌生物膜的彻底清除。为证明这种策略，该团队示例制备了一种VCAM1配体多肽修饰的荷载美罗培南前药和声敏剂Ce6的液气相变型脂质体（LPCOTML）：LPCOTML由VHPKQHRGGSKGC修饰的DSPE-PEG（DSPE-PEG-Peptide）、活性氧响应性美罗培南脂质前药（OTM）、脂质声敏剂（DSPE-PEG-Ce6）、二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇构成并荷载全氟戊烷液滴（图1A）。LPCOTML经静脉注射后，一旦血液循环到达BSSI病灶血管丛，VCAM1配体多肽靶向识别血管内皮细胞上高表达的VCAM1受体，启动配体/受体介导胞吞转运作用，将LPCOTML转运进入BSSI外周；随即在超声辐照下（功率2 W/cm2、频率3 MHz、占空比 50%），全氟戊烷发生液气相变，LPCOTML由纳米脂质液滴状态转变为脂质微泡状态，引发剧烈的空化效应，爆破EPS屏障，增强药物穿透深层生物膜；同时，超声辐照激发声敏剂Ce6产生大量的活性氧ROS，催化OTM前药释放活性抗生素美罗培南，产生高效的抗菌作用并清除生物膜（图1B）。
图1. LPCOTML的构建和对BSSI靶向治疗的机制示意图。实验结果显示：LPCOTML脂质体具有良好的药剂学稳定性、规模化制备重复性和超声刺激响应前药激活及释药特性；LPCOTML通过胞膜窖介导的胞吞和胞吐作用，实现在过表达VCAM1的血管内皮细胞中快速跨细胞转运；LPCOTML在超声辐照下，剧烈爆破EPS基质，使药物能够深部渗透分布整个细菌生物膜组织；LPCOTML在体外和体内均展现出抑制铜绿假单胞菌生物膜的显著疗效，比原药美罗培南和同类对照制剂高出数10倍的抑制效率；在深部BSSI动物模型治疗中，LPCOTML能够高效根除铜绿假单胞菌生物膜，60%以上的小鼠被完全治愈，显著优于临床制剂美罗培南、庆大霉素和Amikacin脂质体的抗菌效果。该研究针对临床BSSI治疗中存在抗生素富集低和渗透差的难题，提出胞吞转运级联超声空化的抗生素主动靶向递送策略，显著增强微/纳米药物在BSSI病灶的靶向富集和深部渗透，对铜绿假单胞菌为代表的手术部位感染具有优良的治疗效果；该研究进一步推动了微/纳米药物在细菌生物膜感染治疗领域的新药研发和临床转化。该研究成果以“Transcytosable and Ultrasound-Activated Liposome Enables Deep Penetration of Biofilm for Surgical Site Infection Management”为题在线发表于国际权威期刊《Advanced Materials》。浙江大学医学院附属第二医院黄品同教授、化学工程与生物工程学院周珠贤教授、南京大学医学院顾宁院士为文章共同通讯作者；团队成员王国伟研究员为文章第一作者，研究生张程越、黄子轩为文章共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金（No. 82030048, 82230069, 82371967, 82102191）等项目的资助。
参考文献：Guowei Wang, Chengyue Zhang, Zixuan Huang, Jifan Chen, Hongjian Chen, Tao Lin, Zhuxian Zhou, Ning Gu, and Pintong Huang. Transcytosable and Ultrasound-Activated Liposome Enables Deep Penetration of Biofilm for Surgical Site Infection Management, 2024, 2411092.
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202411092
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