【默沙东PD-1招募14】Pembrolizumab联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗高危早期ER+\/HER2-乳腺癌的III期研究

1. 试验药物简介

本试验药物是默沙东（ MSD ）研发的抗 PD-1 单抗： Pembrolizumab （ MK-3475 ，帕博利珠单抗）。

本试验的适应症是高危早期 ER+/HER2- 乳腺癌的辅助与新辅助治疗 。

2. 试验目的

比较与方案规定的新辅助抗癌治疗联合使用时， Pembrolizumab 和安慰剂使用由当地病理学家按照 ypT0/Tis ypN0 的定义标准评估的在进行根治性手术时的所达到的病理学完全缓解率以及由研究者确定的无事件生存期。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数 ; 总体 1140 人，中国 170 人

4. 入选标准

1 经当地病理学医生证实，受试者患有局部乳腺浸润性导管癌，分期为 T1c-T2 （肿瘤≥ 2cm ）且临床淋巴结分期（ cN ） 1-cN2 ，或 T3-T4/cN0-cN2 。

2 按照最近的美国临床肿瘤学会 / 美国病理学家学会指南，患有经中心实验室证实的 ER+/ HER2- ，组织学 3 级的乳腺导管癌患者。

3 能提供新的或近期采集的粗针穿刺活检，有从原发乳腺肿瘤取得的多个组织条用于中心实验室确定 HR 状态（雌激素受体和孕激素受体）， HER2 和 PD-L1 状态。

4 在签署知情同意书当天年满 18 岁的男性或女性。

5 在研究治疗开始前 10 天内评估的东部肿瘤协作组（ ECOG ）体力状态为 0 或 1 。

6 男性受试者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 12 个月（对于接受环磷酰胺的受试者）或 6 个月（对于未接受环磷酰胺的受试者）使用方案附录 3 中详细规定的避孕方法，并在此期间避免捐献精子。

7 如果女性受试者未怀孕（见附件 3 ），未进行哺乳，并且至少符合以下条件其中之一，则有资格参加： a. ）不属于附件 3 中定义的有生育可能的女性（ WOCBP ），或 b. ） WOCBP 同意在治疗期间和 pembrolizumab 或安慰剂末次给药后至少 12 个月（对于接受环磷酰胺的受试者）或 6 个月（对于未接受环磷酰胺的受试者）遵守方案附录 3 中的避孕指导。

8 受试者（或法定代表人，如适用）能够签署参加研究的知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的知情同意。但是受试者可以参加主试验，但不参加未来生物医学研究。

9 具有适当的器官功能，详见表 2 ；所有筛选期实验室检查应在研究治疗开始前 10 天内完成。

5. 排除标准

1 具有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎。

2 患有乳腺小叶癌。

3 患有双侧浸润性乳腺癌。

4 患有转移性（ IV 期）乳腺癌。

5 患有多中心乳腺癌（在乳房的不同象限存在超过 1 处肿瘤）。

6 根据影像学和 / 或临床评估，按照目前的 AJCC 乳腺癌分期标准，有以下任何临床淋巴结分期： cN3 ， cN3a, cN3b 或 cN3c 。

7 患有 ER –，孕激素受体阳性乳腺癌。

8 在研究治疗开始前接受过原发肿瘤和 / 或腋窝淋巴结切除活检或接受过前哨淋巴结活检的受试者。

9 已知最近 5 年患有另一种正在进展或需要活性治疗的侵袭性恶性肿瘤。

10 被诊断为免疫缺陷或在试验治疗首次给药前 7 天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过 10mg 泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗。

11 在过去的 2 年内患有需要全身性治疗的活动性自体免疫疾病（如，使用改善疾病药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。

12 已知具有活动性结核（结核杆菌 [Bacillustuberculosis] ）病史。

13 具有需要系统性治疗的活动性感染。

14 有病史或目前有证据证明有任何病症（如输血依赖性贫血或血小板减少症），治疗或实验室异常属于当时当地已批准说明书的特别禁忌，可能混淆试验结果，干扰受试者全程参加试验，或者在研究者看来不符合受试者的最佳利益。

15 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。

16 在筛选时进行超声心动（ ECHO ）或多重门控采集（ MUGA ）扫描，证实左心室射血分数（ LVEF ） <50% 或低于机构的正常限值。

17 有其他明显心脏疾病，如：最近 6 个月内有心肌梗死，急性冠脉综合征或冠状动脉成形术 / 放置支架 / 搭桥病史；纽约心脏协会（ NYHA ） II-IV 级充血性心衰（ CHF ）或有 NYHA III 或 IV 级 CHF 病史。

18 已知具有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染病史。

19 已知有乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）或已知有活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [ 定性 ] ）感染。

20 在研究治疗首次给药前 72 小时内尿妊娠试验阳性的 WOCBP （见附件 3 ）。如果尿检不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。

21 既往接受过针对乳腺癌治疗。

22 既往曾接受过抗 PD-1 ，抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗或作用于另一个刺激性或协同抑制性 T 细胞受体的靶向药物（如 CTLA-4 ， OX 40 ， CD137 ）。

23 在试验用药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗，以及经鼻接种的流感疫苗 ( 如 FluMist ？ ) 。

24 对研究治疗中使用的任何成分或辅料严重过敏（≥ 3 级）。

25 在研究治疗首次给药前 4 周内正在 / 曾经入组一项研究性药物的研究，并接受了研究治疗或使用了研究性器械（具有抗癌或抗增殖性质的研究性药物或器械规定为 12 个月）。

26 在计划的研究持续时间内怀孕、哺乳或计划怀孕或生育孩子，即从筛选访视开始直至最后一次研究治疗后 12 个月 ( 接受环磷酰胺治疗的受试者 ) 或 6 个月 ( 未接受环磷酰胺治疗的受试者 ) 。

6. 医院和研究者信息