▎药明康德内容团队编辑
盐是人们每日都必须摄入的成分，食盐中的主要成分氯化钠提供了大量钠离子与氯离子。钠离子通过调节细胞膜的去极化和复极化，参与心脏和神经的电活动，对正常的生理功能至关重要。然而，
含盐量过高的饮食会增加心血管疾病的风险
。作为全球头号健康威胁，心血管疾病与高盐饮食的关联受到了科学界极大的关注。
在心血管疾病患者的受损组织中，研究者常能观察到
过量食盐摄入导致的细胞“钠过载”
现象。尤其在神经损伤患者的脑部影像中，可以明显看到局部区域出现钠过载现象，导致神经元肿胀、死亡，并最终损伤脑组织。
钠过载究竟是如何引发细胞死亡的
？
日前，上海交通大学医学院钟清研究员及其团队发表在
Nature Chemical Biology
上的论文解开了长期以来的这一谜题。论文首次揭示了
一种由钠离子过载引发的全新细胞死亡方式——“钠死亡”
（necrosis by sodium overload，NECSO）。
通过细胞实验，研究团队发现，在小分子necrocide 1（NC1）处理下，细胞会出现持续的钠离子内流现象，并逐渐发生肿胀，最终膜破裂，释放出核酸染料，显示出明显的钠离子积聚现象。为验证钠离子的“致命角色”，团队设计了一个巧妙实验：将细胞外液的钠离子替换为无法进入细胞的类似物，结果NC1诱导的细胞死亡完全消失。这证明，钠离子内流是细胞死亡的关键推手。
进一步研究发现，
这种由钠过载引发的细胞死亡并不依赖于已知的凋亡、坏死等死亡通路
，因此研究团队将其命名为“钠死亡”（NECSO）。
随后，利用靶向人类全基因组的CRISPR高通量筛选技术，研究人员发现，
单价阳离子通道TRPM4是钠死亡过程的关键调控因子
。NC1能够持续激活TRPM4，导致细胞内钠离子大量内流。而细胞为泵出过量钠离子会消耗大量能量，最终细胞因能量耗竭而死亡。分子模拟技术还揭示了NC1与TRPM4的结合位点，为药物干预提供了精准靶点。
▲研究示意图（
图片来源：参考资料[1]）
有趣的是，团队还意外发现，不同物种的TRPM4在钠死亡中的反应不同。人类和黑猩猩的TRPM4能快速响应NC1引发的钠死亡，而其他物种（如小鼠和狗）的TRPM4则无法响应这一死亡方式。研究人员推测，
钠稳态调控的进化可能与人类心血管疾病易感性密切相关
，“
这一发现可能揭示了人类在钠稳态调控中的独特性，并为‘为什么人类是人类’这一科学问题提供新的线索
。”
研究作者总结说，有关钠死亡的这项发现不仅为心血管疾病和神经损伤等疾病的机制研究提供了新的视角，也为未来相关疾病的治疗研究开辟了新的方向。未来通过对钠死亡机制的深入理解，科学家们或许能够开发出
针对TRPM4通道的特异性疗法，进而缓解由钠过载引发的组织损伤
。
在传统的程序性细胞死亡（programmed cell death）的基础上，细胞死亡的概念在不断的进化更新。更广义的观念认为，细胞死亡的发生是由于细胞内部稳态平衡被打破以后，细胞出现完整性（细胞膜破裂等）的不可逆改变。钠过载死亡反映的是钠过度内流以后，膜电势失衡造成的膜破裂引起的坏死。钠的超载也间接反映了能量的不足，因为钠钾泵介导的钠泵出是一个高度耗能的过程。
展望未来的研究方向，研究作者表示，目前尚不清楚这些可调控死亡方式（regulated cell death）是否一定有负责打孔的死亡执行蛋白（如焦亡中的Gasdermins），细胞膜的破裂可能以多种方式发生。细胞稳态失衡造成的死亡与人类的生理病理过程密切相关，可以预见到这些死亡方式和衰老、肿瘤、器官衰竭和神经退化性疾病紧密相连，解析这些死亡通路中的关键信号将为治疗这些疾病提供重要工具。
上海交通大学医学院助理研究员付婉、博士生王江煌，中科院上海药物所李天宇博士（现为同济大学附属妇产科医院麻醉科博士后），已毕业博士生乔钰惠为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院钟清研究员和中科院上海药物所李扬研究员为本文的共同通讯作者。
参考资料：
