10月19日，2024年“科学探索奖”公布了49位获奖人，其中有7名女性，中山大学肿瘤防治中心王峰教授是医学科学领域唯一获奖的女性科学家。小编原是好奇医学科学领域唯一获奖的女性科学家是谁才去搜索相关信息，见到王峰教授第一眼，小编便惊为天人，原来被关上颜值和才华的门窗的小丑竟是我自己！
言归正传，什么是科学探索奖？“科学探索奖”于2018年设立，是一项由新基石科学基金会出资、科学家主导的公益奖项，是目前国内金额最高的青年科技人才资助项目之一（金额300万元！）。奖项支持在中国内地及港澳地区全职工作的青年科技工作者，鼓励他们心无旁骛地探索科学“无人区”。
当然，王峰教授并不是靠颜值探索科学“无人区”。才华才是王峰教授最闪耀所在，在科学探索奖的颁奖典礼上，王峰教授的颁奖词是：肯定她在消化道肿瘤免疫治疗方面做出的贡献，支持她探索HDAC与抗血管药物联合应用激活免疫的机制、研发新型低毒药物，将研究成果反哺临床。
众所周知，基因是人类特征的基础，决定着我们的外貌、性格乃至健康状况，并且这一特征能够通过遗传稳定地传承。然而，基因并非决定个体命运的唯一因素。即便是基因完全相同的个体，在成长的过程中也常常会表现出显著的性格差异和健康状况的不同，这正是表观遗传学的神奇所在。
表观遗传学研究的是基因修饰如何导致不同表型的现象，而这些修饰可以在不改变DNA序列的情况下影响基因的表达。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控、染色质重塑等多种方式。特别是组蛋白乙酰化，这种修饰与基因转录密切相关，能有效调节基因的活性。组蛋白的乙酰化和去乙酰化之间的动态平衡主要由组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰化转移酶（HAT）控制，犹如精密的开关，决定着细胞的命运。
在癌细胞中，HDAC的过度表达导致了一些重要基因，尤其是肿瘤抑制基因，无法正常表达。这种失衡不仅影响细胞的增殖和分化，还可能引发肿瘤的发生和发展。为了解决这一问题，科学家们开发了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），这类药物能够通过提高染色质中特定区域的组蛋白乙酰化，重新调控细胞凋亡和分化相关蛋白的表达与稳定性，从而诱导癌细胞的凋亡和分化。HDACi的出现为抗肿瘤治疗开辟了新的方向，彰显了表观遗传学在现代医学中的巨大潜力。
西达本胺（Chidamide；商品名：爱谱沙®/Epidaza®）是我国自主研发的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤及晚期激素阳性乳腺癌的口服治疗药物，属于表观遗传调控剂类药物。
具体而言，西达本胺的一般性作用机理主要包括：
①直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；
②诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；
③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性。其在2017年7月被纳入国家医保，惠及更多患者。
图1. 西达本胺抗肿瘤分子作用机制2024年3月4日，王峰教授作为第一作者在全球顶尖学术期刊Nature Medicine（IF=82.9）在线发表了一项二期临床试验“Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial”。
图2. HDAC抑制剂临床试验王峰教授正是因为该研究获得2024年科学探索奖，获奖题目为：HDAC抑制剂协同抗血管药物增效结直肠癌免疫治疗的机制及转化研究。该研究表明，对于微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）患者，三药方案西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗进行三线及以上治疗，18周PFS率达64.0%，ORR达44.0%，中位PFS达7.3个月，被认为是MSS/pMMR晚期CRC患者极具前景的治疗选择。
作为Nature旗下最具含金量的子刊之一，Nature Medicine的发表体现了学术权威对于王峰教授该研究的认可。毫不夸张地说，西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗开拓了肠癌治疗“无人区”！
“科学研究没有既定的蓝图，实验不会按照设计稿来，研究者要做的是每一步根据数据来调整科学假设，临床和基础实验数据都必须经得起考验。现在我国肿瘤医院研发水平头部机构优势比较明显，基层单位还有很大进步空间，如果整体水平能提升，进步会很惊人，大家好才是真的好。”王峰教授如是说道。
王峰教授师承中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授，近年来，近年来，徐瑞华教授、王峰教授团队在消化道肿瘤免疫治疗领域取得了显著成就，特别是在早期筛查以及晚期患者的个体化精准治疗方面。单是2024年一年，徐瑞华教授、王峰教授团队除了HDACi临床试验外，还在Nature Medicine发表了另外两项临床试验。
图3. 血管内皮生长因子受体1/2/3抑制剂
血管内皮生长因子通路在胃癌的发病机制中发挥着关键作用。在多中心、双盲的第三阶段FRUTIGA试验中，703名接受过含氟尿嘧啶和铂类化疗后病情进展的局部晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者被随机（1:1）分为两组，接受富昆替尼（血管内皮生长因子受体1/2/3抑制剂；每天口服4 mg，持续3周，然后停药1周）或安慰剂治疗，同时配合紫杉醇（每周期于第1/8/15天静脉注射80 mg/m²）。研究结果积极，无进展生存期（PFS）达到了预设标准（富昆替尼组中位PFS为5.6个月，而安慰剂组为2.7个月；风险比0.57；95%置信区间0.48-0.68；P < 0.0001）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。富昆替尼联合紫杉醇作为二线治疗显著改善了中国局部晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者的无进展生存期，但对总体生存期未见显著改善，可能为这些患者提供了另一种治疗选择。该临床试验注册号：NCT03223376。
图4. 托瑞帕利单抗联合化疗临床试验
围手术期化疗是局部晚期胃癌或胃食管交界癌的标准治疗，且程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂的联合应用正在研究中。在这项随机、开放标签的第二阶段研究（NEOSUMMIT-01）中，临床分期为cT3-4aN + M0的可切除胃癌或胃食管交界癌患者被随机（1:1）分为两组：一组接受三周期术前和五周期术后3周的SOX/XELOX（化疗组，n = 54）；另一组接受PD-1抑制剂托瑞帕利单抗联合SOX/XELOX，之后进行长达6个月的托瑞帕利单抗单药治疗（托瑞帕利单抗联合化疗组，n = 54）。主要终点是病理完全缓解或近完全缓解率（肿瘤退化分级（TRG）0/1）。
结果显示，托瑞帕利单抗联合化疗组的TRG 0/1比例显著高于化疗组（44.4%（54例中24例，95%置信区间（CI）：30.9%-58.6%）对比20.4%（54例中11例，95% CI：10.6%-33.5%）），托瑞帕利单抗联合化疗组与化疗组之间的TRG 0/1风险差异为22.7%（95% CI：5.8%-39.6%；P = 0.009），达到了预设终点。此外，托瑞帕利单抗联合化疗组的病理完全缓解率（ypT0N0）也较高（22.2%（54例中12例，95% CI：12.0%-35.6%）对比7.4%（54例中4例，95% CI：2.1%-17.9%）；P = 0.030）。两组的手术并发症发生率（托瑞帕利单抗联合化疗组为11.8%对比化疗组的13.5%）、死亡率（1.9%对比0%）和治疗相关的3-4级不良事件（35.2%对比29.6%）相似。
总之，托瑞帕利单抗联合化疗显著增加了患者达到TRG 0/1的比例，相较于单独化疗，显示出可控的安全性特征。临床试验注册号：NCT04250948。
正如2024年探索奖给予王峰教授的颁奖词所说的，王峰教授的科研成果是以反哺临床为出发点的研究。除了临床试验以外，王峰教授团队近几年还探索了许多有希望能够应用于临床治疗的基础研究。例如其2023年5月在Cancer Cell（IF=48.8）发表的机制性分子分类标志物研究“An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma”。
图5. 基于食管癌基因组的免疫肿瘤分类标志物研究尽管化疗联合PD-1阻断（化疗+抗PD-1）已成为晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准一线治疗，但目前缺乏可靠的生物标志物来支持该方案。在此，王峰教授团队对JUPITER-06研究中486名患者的肿瘤样本进行了全外显子测序，并开发了一种校正了拷贝数变异的肿瘤突变负荷（TMB），该方法能够更精确地描绘免疫原性，并预测化疗+抗PD-1的疗效。王峰教授团队识别出几个与化疗+抗PD-1疗效相关的其他有利免疫原性特征（如HLA-I/II多样性）和风险性致癌改变（如PIK3CA和TET2突变）。
基于食管癌基因组的免疫肿瘤分类（EGIC）方案被建立，结合了这些免疫原性特征和致癌改变。化疗+抗PD-1在EGIC1（免疫原性特征有利且致癌改变阴性）和EGIC2（免疫原性特征有利或致癌改变阴性）亚组中显著改善了生存期，但在EGIC3亚组（免疫原性特征不利且致癌改变阳性）中则未见显著改善。因此，EGIC可能为未来个体化治疗策略提供指导，并为化疗+抗PD-1治疗晚期ESCC患者的机制性生物标志物研究提供信息。
除了肿瘤分类标志物，王峰教授团队做的标志物研究还涉及肿瘤预后。例如其在2023年10月发表在Cancer Commun（IF=20.1）上的胃癌预后分子标志研究“Residual circulating tumor DNA after adjuvant chemotherapy effectively predicts recurrence of stage II-III gastric cancer”。
图6. 辅助化疗后残余循环肿瘤DNA有效预测II-III期胃癌的复发
从2016年到2019年，王峰教授团队基于前瞻性队列研究（NCT02887612）招募了100名II/III期可切除胃癌患者。手术切除期间收集原发肿瘤组织，围手术期及辅助化疗（ACT）后3个月内收集血浆样本。通过针对425个癌症相关基因的靶向测序面板捕获体细胞变异信息。结果表明，辅助化疗后残余ctDNA有效预测II/III期胃癌的高复发风险，结合组织基础和循环肿瘤特征可以实现更好的风险预测。
近年来，王峰教授团队在消化道肿瘤免疫治疗领域取得了显著成就,特别是在早期筛查以及晚期患者的个体化精准治疗方面。不管是临床试验文章还是基础研究文章，每一篇都是具有高分影响力的拓展性成果，小编在此不一一赘述。
回想其第一次投稿时的经历，王峰教授说“还记得我第一次投稿SCI杂志,没有信心能够发表。徐老师对我说:‘Never try never know,你可以的。’我在老师的指导下收集、分析数据,撰写文章并反复修改，令我不敢相信的是这篇文章投稿到《Cancer》杂志的当天就被编辑接收。”
筑根青囊，以梦为马，Never try never know，希望王峰教授在未来能够继续引领学术前沿，让临床研究反哺临床，为更多患者带来福音，也希望生信人的读者小伙伴们，在科研这条路上，不断探索，勇攀高峰！
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参考文献：
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2. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Wang F*, Jin Y, Wang M, Luo HY, Fang WJ, Wang YN, Chen YX, Huang RJ, Guan WL, Li JB, Li YH, Wang FH, Hu XH, Zhang YQ, Qiu MZ, Liu LL, Wang ZX, Ren C, Wang DS, Zhang DS, Wang ZQ, Liao WT, Tian L, Zhao Q, Xu RH*. Nat Med. 2024b.
3.Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Wang F, Shen L, Guo W, Liu T, Li J, Qin S, Bai Y, Chen Z, Wang J, Pan Y, Shu Y, Zhao F, Cheng Y, Ye F, Gu K, Zhang T, Pan H, Zhong H, Zhou F, Qin Y, Yang L, Mao W, Li Q, Dai W, Li W, Wang S, Tang Y, Ma D, Yin X, Deng Y, Yuan Y, Li M, Hu W, Chen D, Li G, Liu Q, Tan P, Fan S, Shi M, Su W, Xu RH. Nat Med. 2024c.
4. An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma. Chen YX, Wang ZX, Jin Y, Zhao Q, Liu ZX, Zuo ZX, Ju HQ, Cui C, Yao J, Zhang Y, Li M, Feng J, Tian L, Xia XJ, Feng H, Yao S, Wang FH, Li YH, Wang F*, Xu RH*. Cancer Cell. 2023.
5. Residual circulating tumor DNA after adjuvant chemotherapy effectively predicts recurrence of stage II-III gastric cancer. Yuan SQ, Nie RC, Huang YS, Chen YB, Wang SY, Sun XW, Li YF, Liu ZK, Chen YX, Yao YC, Xu Y, Qiu HB, Liang Y, Wang W, Liu ZX, Zhao Q, Xu RH*, Zhou ZW*, Wang F*. Cancer Commun (Lond). 2023.
