线粒体功能下降是衰老的标志之一，对全身的生理衰退和慢性疾病的发展有直接作用【1,2】。骨骼肌作为高能量需求的组织，对线粒体的依赖极高【3】。随着衰老，线粒体能量产生能力下降，导致肌肉力量减弱、质量降低，最终形成肌少症【4】。目前的抗衰老干预多是间接作用，如补充营养和增强自噬，缺乏能够直接增强线粒体ATP产生能力的手段。钙离子调控是线粒体氧化代谢和肌肉收缩的桥梁，钙离子通过线粒体钙单向转运体（MCU）进入线粒体，激活代谢酶驱动ATP合成【5,6】。衰老导致MCU的关键组分MCUR1表达下降，使线粒体钙离子摄取受限，能量代谢和肌肉性能进一步下降。尽管线粒体钙离子摄取与骨骼肌健康密切相关，但其在肌肉衰退和肌肉老化相关疾病中的具体作用尚未完全阐明。近日，来自意大利帕多瓦大学的Rosario Rizzuto和Cristina Mammucari与瑞士洛桑联邦理工学院的Jerome N. Feige和Umberto De Marchi合作在Cell Metabolism上发表了研究论文Mitochondrial calcium uptake declines during aging and is directly activated by oleuropein to boost energy metabolism and skeletal muscle performance。在本研究中，作者揭示了线粒体钙离子摄取障碍引发肌肉功能衰退的机制，并提出了一种食物中提取的天然成分可作为抗衰老疗法的可能性。为了研究线粒体钙离子摄取能力在肌肉衰老中的作用，作者首先比较了成年人与老年人以及与肌少症患者的原代肌管细胞的线粒体钙离子摄取能力。研究表明，老年人和肌少症患者的线粒体钙离子摄取能力显著下降，分析相关基因的表达水平后发现MCUR1的表达水平降低明显，当敲低MCUR1后会降低线粒体钙离子摄取能力，而过表达该基因可以恢复老年人的摄取能力。这些结果表明，MCUR1表达下调是导致骨骼肌老化和mtCa²⁺摄取功能障碍的重要原因。此外，作者还利用小鼠衰老模型验证了这些发现。线粒体基质中，钙离子通过激活钙依赖性丙酮酸脱氢酶磷酸酶（PDP）来调控丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性。作者对衰老小鼠的PDH活性进行研究，结果表明衰老小鼠中PDH的磷酸化水平上升，提示衰老导致的钙离子摄取降低将引起PDH活性下降，同时线粒体氧气消耗率（OCR）降低。衰老的的肌肉组织偏向脂肪酸代谢，而非葡萄糖代谢，这表明代谢的灵活性受限。在衰老小鼠的骨骼肌中过表达MCUR1能够恢复线粒体的钙离子摄取能力，进而改善线粒体呼吸功能，逆转衰老相关的代谢缺陷。同时，作者还发现通过PDH激酶抑制剂DCA可以激活PDH活性，也能够改善衰老小鼠的线粒体代谢功能，增加氧气消耗率并降低对脂肪酸的依赖。虽然作者发现DCA可以改善代谢障碍，但是DCA是一种合成化合物，长期使用可能引发神经毒性和其他不良反应，因此仍然需要寻找更安全的替代方案。天然分子通常具有良好的安全性和生物相容性，适合作为营养补充剂或临床干预。因此，作者从5571种天然分子中进行了高通量筛选，他们最终发现oleuropein 是最佳分子。研究发现oleuropein 及其代谢物可以通过直接作用于MCU复合体，显著激活线粒体钙离子的摄取。Oleuropein 的作用依赖于 MCU 亚基 MICU1，与其特定位点（E311）结合是激活作用的关键。Oleuropein 通过增加线粒体钙摄取，提升了线粒体的氧气消耗率和 ATP 生成。文章的最后，作者进一步探讨了oleuropein在体内的作用，他们细致的分析了oleuropein的急性和慢性作用，以及对年轻和衰老小鼠的作用。研究发现，oleuropein的急性和慢性摄入都可以增强线粒体的代谢和骨骼肌的功能，并且这在年轻和衰老小鼠中是一致的，oleuropein在衰老小鼠中可以进一步增加肌肉质量。这一发现为改善衰老相关的肌肉功能退化提供了新思路，并展示了天然分子在营养学和抗衰老医学中的潜力。总的来说，这项研究发现线粒体钙离子摄取受损是衰老过程中线粒体功能障碍的主要原因之一，并筛选到食物中的天然分子oleuropein可用于刺激能量代谢，改善衰老个体的肌肉衰退。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.021
制版人：十一
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