一图读懂肿瘤一期研究进化史

正文

【前言】

抗肿瘤药物研究，从细胞毒药物到目前的肿瘤免疫治疗的单抗，已经发生了很多变化，就适用于细胞毒药物的I期临床试验而言，主要变化如下：

1. 入组的受试者

   最初的试验设计仅仅纳入很小量非选择受试者（一般为10-20例）到目前纳入数以百计的有一定选择性的受试者，譬如AZD 9291的一期扩展试验就是小分子靶向治疗成功典范，目前大多进行中的肿瘤免疫治疗的一期研究，往往一开始就设定不同的研究亚组，同步纳入大量受试者进行验证。
   

   

   
   

2. 给药方式

   细胞毒药物一般以静脉给药为主，小分子靶向治疗药物以口服为主，肿瘤免疫治疗目前有很多新式给药方式，譬如直接肿瘤组织内部给药等

3. 毒性评估

   因为传统的细胞毒药物的治疗窗比较窄，因此MTD在剂量递增过程中，一般都能递增到DLT（剂量限制性毒性）然后确认合适的MTD（最大耐受剂量）或者P2RD。而目前的小分子靶向治疗药物和肿瘤免疫治疗在传统剂量递增过程中已经获取到需要的疗效参数但剂量并未达到DLT，因此最新的设计推荐使用MAD（maximum administered dose）来取代MTD

4. PK/PD/生物标记物

   传统细胞毒药物的毒性和有效性一般有明确的线性量效联系，而小分子靶向药物并非如此，根据目前研究基于PK/PD 数据选择 OBD（optimal biological dose）是比较合适的，同理，肿瘤免疫治疗药物（PD1，PD-L1和IDO等）是基于单抗的PK和PD数据和免疫相关参数变化来推算OID（optimal immunological dose）指导临床开发。

   

5. 研究设计

   有别于化疗药物的传统3+3、按部就班进行剂量递增，小分子靶向治疗药物在早期临床开发更加激进，一般会在1期研究的剂量递增阶段，一旦发现明确的靶点效应，会选择对应适应症在对应剂量组进行扩展，因此，很多时候，传统的1+2期研究会在一个大1期研究中完成，从而跳过传统的2期研究。对应肿瘤免疫治疗的1期设计就更不同，除了采用快速滴定方式/适应性多剂量平行设计等模式外，所对应的肿瘤缓解评估也有别于传统的RECIST

   




6. 研发时限

   所有努力的目的只有一个，就是将安全、有效的新药尽快推进到临床阶段，造福更多亟需治疗的患者。
   

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