全球头脑风暴 | “自然指数-神经科学”增刊

揭示人类大脑中数十亿个相互作用的神经元如何产生意识，是二十一世纪科学面临的最大挑战之一。过去十年，包括美国、欧洲和中国在内的许多国家都启动了资金充裕的大型计划，试图从各个角度揭开认知功能的奥秘——记忆、语言、感知和解决问题等心理过程。

美国佐治亚理工学院的计算神经工程师Christopher Rozell说，对于今年全球将患上无法治愈或难以治疗的脑部疾病的数百万人来说，更好地了解认知功能和功能障碍的必要性迫在眉睫。Rozell与同事共同领导着一个多学科团队，该团队正在开发基于技术的抑郁症治疗方法——全球疾病和致残的一个主要原因。“今年，全球会有超过 3 亿人遭受重度抑郁发作——这只是神经系统疾病的亚型之一。”他说。

Rozell正在探索一种基于深部脑刺激的难治性抑郁症治疗方法，即植入电极对特定大脑区域进行电刺激，以长期缓解症状。这项工作由美国国立卫生研究院（NIH）的“通过先进创新神经技术进行大脑研究（BRAIN）”计划资助，该项目于 2013 年启动，迄今已在神经科学研究方面投资超过 40 亿美元。BRAIN 计划的策略是开发工具，然后利用这些进展更深入地了解大脑功能。据Rozell称，这项长达十年的投资已经开始获得回报。

例如，在抑郁症治疗中，医生在试图控制病情时，总是不得不做出主观的临床判断和反复试错的疗法调整。但在 2023 年，Rozell和他的同事使用新的脑植入物和大数据处理技术来识别可以表明患者当前临床状态的大脑活动变化，使医生能够根据情况调整治疗¹。在六个月的试验结束时，90% 的患者表现出显著改善，70% 的患者病情缓解或不再抑郁。BRAIN 计划的资金是关键。“我们与临床医生和工程师组成团队，这些团队拥有广泛的专业知识，这在传统的资助计划下是很难想象的，” Rozell说。“现在每周你都会看到大型跨学科团队取得难以置信的进步，如果没有像 BRAIN这样的计划，这些进步是不可能发生的。”

同样，人类大脑计划（HBP）的支持者也指出了多项进展。这是欧盟资助最大研究项目之一，历时十年，耗资 6 亿欧元（6.68 亿美元），于 2023 年结束。该计划的重要成果包括：新的大脑植入技术可以恢复某些失明患者的部分视力；类似大脑的“神经形态”计算机芯片，可用于更复杂的人工智能。

但人们仍担心，大型项目尚未解决神经科学的核心问题。例如，我们尚不清楚认知功能是如何从大脑活动模式中产生的，更不用说理解这些过程如何因疾病而出错。

尽管过去几年中国对大型神经科学的资助有所增加，但欧盟和美国的资助却大幅削减，阻碍了脑科学的发展轨迹。

Rozell说，如果说了解人类大脑功能是神经科学的“登月计划”，那么没有正确的地图就永远无法实现这一目标。创建大脑图谱（每个图谱都侧重于不同的结构特征）一直是一个关键目标。2023 年底，由美国艾伦脑科学研究所领导的多中心项目“大脑计划细胞普查网络（BICCN）”绘制了迄今为止最详细的人类大脑细胞图谱。该团队利用单细胞基因组测序（一种可以对单个细胞基因组的全部或部分进行测序的技术），在人类大脑中发现了 3000 多种不同的细胞类型，其中许多是以前从未描述过的。

BICCN 研究人员还制作了第一份完整的哺乳动物大脑细胞图谱，精确定位了小鼠大脑中 3200 多万个细胞的位置和身份²。艾伦研究所所长、这项研究的负责人曾红葵说，10 年前该团队启动该项目时，还不清楚这是否可行。但单细胞基因组技术的快速发展和扩大已经革新了这个领域。

“以前，大脑只是一堆未知数量的无名细胞，”曾红葵说。“现在，我们掌握了特定大脑区域特定细胞的分子身份，可以开始标记每种细胞类型并观察它们的作用。”

新泽西州普林斯顿大学计算机科学家、神经学家 Sebastian Seung 表示，BICCN 的开放获取脑细胞图谱是一种不可或缺的资源。“从将大脑映射为一堆区域到映射细胞类型，精度有了巨大的飞跃，”他说。脑细胞图谱是支持 Seung 自己研究的基础数据，该研究专注于脑细胞之间的连接，即连接组。除了细胞映射外，连接组学的新工具（包括 Seung 实验室在 BRAIN 资助下开发的工具，它们使用人工智能自动处理脑部扫描图像）使科学家能够以前所未有的方式研究大脑。

人类大脑图谱的构建采用了不同的方法，这是迄今为止最详细的人类大脑 3D 解剖图³。德国亥姆霍兹研究中心联合会下属大型国家机构于利希研究中心的神经科学家 Katrin Amunts 领导的团队对死后大脑进行了切片分析，从整个大脑开始，而不是从细胞开始构建图谱。人类大脑图谱是 EBRAINS 的核心部分，这是一个开放式数字平台，结合了 HBP 生成的工具、服务和数据，全球已有 10000 多人使用过该平台。

该平台的“虚拟大脑”工具正用于创建个性化的患者大脑模型，以指导癫痫、多发性硬化症、抑郁症和帕金森症的临床决策，其大脑图谱和数据正被神经影像学、神经病学、人工智能和基础科学领域的研究人员使用。今年 1 月，EBRAINS 项目又从欧盟委员会获得了 3800 万欧元的资金用于继续发展。

有一种观点认为，尽管 BRAIN 和 HBP 并未专门关注神经科学中的概念性问题，但它们提供的基础资源可以帮助填补重大知识空白，这将使那些在基础和应用神经科学领域工作的人们受益。Seung 说，这就是为什么 BRAIN 计划优先考虑神经科学工具开发的策略是对的。“很多神经科学研究都受到数据稀缺的限制。”他说。“NIH 通常未必会资助技术研发，但有时为了通向重要的科学成果，我们需要一场技术革命。”

中国大型神经科学项目仍处于早期阶段，可以借鉴国际同行的经验教训。中国脑计划 （CBP）于 2013 年提出，紧随 BRAIN 和 HBP 之后于 2021 年启动，为期十年，共投入 120 亿元人民币（16.6亿美元），用于推进脑疾病研究和基础神经科学，以及脑启发技术和脑机接口。该项目包括了全国 500 多个实验室，旨在打造中国的研究优势，包括神经连接组学和非人类灵长类动物模型，这是神经科学的一个有价值但也有争议的方面。曾红葵说：“你无法在人脑中进行侵入性实验来了解发生了什么，所以动物模型非常重要。”

中国科学院上海神经科学研究所科学主任蒲慕明表示，中国非人类灵长类动物研究的规程和标准以美国国立卫生研究院制定的标准为基础，但由于动物权利组织不像美国那样反对在研究中使用动物，因此这项工作更容易开展。蒲慕明自 2020 年起担任 CBP 组委会主席。他说：“学界非常需要使用非人类灵长类动物疾病模型，因为用于研究脑部疾病（尤其是精神疾病）时小鼠模型效果不好。”他指出，全球脑部疾病药物研发步伐缓慢，且大多基于啮齿动物模型，而非人类灵长类动物作为我们现存的近亲，应该能够提供更好的人类大脑模型。

蒲慕明团队正在开发一套基因工程技术工具箱，用于制作非人类灵长类动物疾病模型，他们希望这些模型可以用于药物测试。2023 年底，他们报道了第一只活产的猴子嵌合体⁴，通过从一个猕猴胚胎中提取干细胞并将其添加到另一个胚胎中产生。这项工作是创建人类脑部疾病的转基因非人类灵长类动物模型的关键一步，类似于目前制作转基因啮齿动物疾病模型的方式。

CBP 希望利用的另一个优势是，基于中国的巨大人口，研究人员可以获得的患者样本数量也会很大。上海同济大学医学院院长郑加麟说，儿童自闭症谱系障碍、成人抑郁症和老龄化人口阿尔茨海默病是 CBP 研究的重点。

蒲慕明表示，在 CBP 与脑启发技术相关的部分，例如人工智能和脑机接口，国内外机构之间存在激烈竞争。但在基础神经科学和脑医学方面，CBP 专门用于补充其他国家开展的工作。蒲慕明说，“我们着重弥补美国和欧洲欠缺的方向”，例如非人类灵长类动物模型和大型队列研究。他补充说，该项目内进行的一些首批国际合作研究现已接近发表。“我认为这就像全球变暖问题一样——脑部疾病是全社会共同面临的紧迫问题，我们应共同努力解决。”

在许多方面，美国、欧洲和中国的大脑计划的方法和重点是相辅相成的，以充分利用国际资源和人才。例如，在美国，BRAIN汇集资源推动技术发展，而HBP的策略侧重于协调多学科研究，例如将神经科学家与计算机科学家聚集在一起开发新疗法。中国的战略是利用其独特的优势填补重要空白，并通过国际合作扩大这些工作。

如果研究人员想要在这三个计划的基础上继续发展，未来仍将面临诸多挑战。例如，郑加麟表示，这将需要各国政府之间的协调，以决定如何在各国之间安全地共享遗传信息和生物样本。“不同国家在数据方面有不同的规定。如何才能更公开地共享数据？我们正在应对相同的疾病，那么我们要如何共同应对这些挑战？”

除了数据共享的限制外，不同数据中心之间的协调也是一个主要问题，蒲慕明说。“在许多大型项目中，很难建立一种普遍认可的、顺畅的数据共享方式，因为每个大型项目都有自己的数据中心。”他说。“我们正在就数据问题进行国际讨论，但目前还没有解决方案。”

人们还担心，大型脑计划资助的项目能否解答认知功能的长期问题。一方面，要找到答案，需要在分子、解剖和生理层面同时研究大脑活动——大型计划旨在促进这一点，曾教授说。

但巴黎萨克雷大学认知科学名誉研究主任 Yves Frégnac 说，要知道如何将这些信息拼凑在一起来解释认知功能，需要基础层面的新想法和假设，而目前各个大型神经科学项目尚未产生这样的成果。“新概念的发展速度跟不上技术的发展。”他说。“读出认知活动的迹象与理解大脑截然不同。”

对于中国来说，CBP为这个过去一直找不到经费的领域注入了急需的资金。蒲慕明说，该计划目前看来有望实现十年资助的承诺，不仅将推动神经科学在高度应用领域的发展，还将推动基础研究。“别的国家有美国国立卫生研究院或国家科学基金会这样的组织为脑科学的基础研究提供支持，但在中国不是这样。”他说。

在 CBP强劲发展的同时，欧洲的研究人员在 HBP 结束一年后正试图重整旗鼓。尽管取得了进展，但 HBP 从欧盟及其成员国筹集的资金仅占预期 10 亿欧元资金的一半多一点，许多科学家觉得 HBP 是个未竟之业。“脑科学领域需要这笔钱，”Frégnac 说，他撰写了一篇评论文章讨论这个计划原本可以实现更多⁵。“人们说这里有 10 亿欧元、40 亿美元，但与物理学领域的计划相比这是小钱。”例如，NASA 的詹姆斯·韦伯太空望远镜耗资 100 亿美元，欧洲粒子物理实验室 CERN 的年度预算 15 亿美元，放在一起看，HBP 整个十年的资助相形见绌。“如果我们想认真对待大脑问题，我们需要投入更多资金，”Frégnac 说，他补充说，HBP 后续项目能获得充足资金的可能性看起来很渺茫。

BRAIN 计划支持的研究的未来也并不明朗。2024 年，随着 2016 年拨出的十年期资金进入缩减阶段，所有联邦支出的预算上限限制了美国国会弥补赤字。结果是，与 2023 年相比，BRAIN 计划的资金削减了 40%。像 Rozell 这样的研究人员，抑郁症治疗研究直接受到累影响，他们很担心。“我们取得了巨大的进展，但工作尚未完成——它还不是一种获批的治疗方法。”Rozell 说。他补充说，精神障碍的全球经济损失估计为 5 万亿美元，投资的必要性显而易见。“我们花了十年的金钱、时间和专业知识才开始看到回报，却面临项目取消的风险，这非常令人担忧。”

James Mitchell Crow是一位自由撰稿人，居住在澳大利亚墨尔本。

1. Alagapan, S. et al. Nature 622, 130–138 (2023). 

2. Yao, Z. et al. Nature 624, 317–332 (2023). 

3. Amunts, K., Mohlberg, H., Bludau, S. & Zilles, K. Science 369, 988–992 (2020). 

4. Cao, J. et al. Cell 186, 4996–5014 (2023). 

5. Frégnac, Y. eNeuro 10, ENEURO.0428-23.2023 (2023). 

原文以The global brainstorm为标题发布在2024年10月3日出版的《自然》增刊“自然指数-神经科学”上。

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Nature | doi:10.1038/d41586-024-03044-7