没有人能在“独善其身”中安然无恙

题图来自作者。

亲爱的欢喜和自在，

今天又是一年一度的罕见病日。想必你们也已经知道了。自四年前给你写了第一封关于罕见病的信之后，你们俩对于罕见病的认识也从书本和妈妈的讲述，有了更直观的理解，毕竟你们也交了一些罕见病的朋友。

今年罕见病日的主题是“不止罕见” （Rare Disease: More than you can imagine）

你们可能会问，罕见病有啥可以超乎想象的呢？我们周围认识的这些朋友，除了他们有一些名字奇怪的病之外，跟我们好像也没什么不一样的呀？罕见病，不止罕见，难道还有别的更奇特的特征吗？

为了解答你们的疑惑，我先给你们说个故事好吗？

1

照片上的这个人叫做杰西·杰尔辛格 （Jesse Gelsinger） ，他出生于 1981 年 6 月 18 日，在两岁的时候被确诊患有一个叫做鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏综合征 （OTCD） 的罕见病。你们知道，我们每个人都有 23 对染色体，其中有一对叫性染色体，可以决定我们的性别。一般来说，女性是 XX， 男性是 XY。在我们每个人 X 染色体上的 Xp11.4 这个区域，都有一个叫做 OTC 的基因专门负责指挥我们身体生产一个名字叫做“鸟氨酸转氨甲酰酶” （OTC） 的东西，这个酶会促使氨甲酰磷酸与鸟氨酸结合，生成瓜氨酸，从而帮助将体内的氨转化为尿素排出体外。如果这个基因出了问题，体内的氨就无法正常排出，导致高氨血症，对身体尤其是大脑会造成很大的伤害。

因为男性通常只有一条 X 染色体，如果遗传到有缺陷的 OTC 基因，通常就会表现出较严重的症状。而对于女性来说，因为有两个 X 染色体，即使一条 X 染色体上带有突变基因，由于另一个正常的 X 染色体有补偿作用，她们的症状可能就会比较轻，甚至没有症状。

杰西是一位男性，但是他的 OTC 突变又不是特别严重的类型。神奇的是，他的身体的自然反应可能一直在保护着他。杰西从小就非常挑食，不喜欢吃肉和奶制品，只喜欢吃土豆和谷物。当我们吃蛋白质食物时，蛋白质会被消化成氨基酸。这些氨基酸在肝脏中被进一步分解，产生氨。你们已经知道得了 OTCD 的人无法排出氨，所以当杰西少吃富含蛋白质的肉类和奶类的时候，身体里的氨也少了。因此一直到 2 岁八个月，他的症状才开始变得严重，随后才被确诊的。确诊之后，他需要每天吃低蛋白的食品以及大概 50 颗药丸才能控制病情。

当杰西来到青春期的时候，和很多孩子一样，他也开始变得有点叛逆。17 岁时，他觉得自己可以控制疾病，只在感觉不舒服时才服药，当然结果就是身体的状况一落千丈，被送入了 ICU。那是 1998 年，当时基因治疗依然处于非常早期的发展阶段；与此同时，治疗 OTCD 也有了一些新的药物。杰西对于新药的反应非常好，这个新药不仅让他康复出院，而且还回到学校和骑上了心爱的摩托车。

这个时候，医生告诉杰西有一个可以治疗 OTCD 的基因疗法正在进行临床试验。费城宾夕法尼亚大学的研究人员正在开发一种修复 OTC 基因的方法，就是把正常的 OTC 基因装载到经过改造的腺病毒 （一种感冒病毒） 里面。这种病毒经过改造变得无害，但是会感染患者的肝细胞并将添加的基因整合到杰西的染色体 DNA 中。小鼠实验已经证明了这个方法是有效的。现在是一期临床试验正在招募当中。一期临床试验通常是关于安全性的研究，为了证明这个药物是安全的，而不是为了改善参与者的健康。参与这个临床试验，杰西不会从中获得任何好处。即使基因治疗起作用，其效果也是短暂的，因为身体的免疫系统会在四到六周内攻击并杀死携带有工作基因的病毒。但是证明这个药物的安全性之后，这个药物才有可能用在患有严重的 OTCD 的婴儿们身上，因为她们完全没有任何代谢氨的能力，几乎存活不下来。这个基因疗法，如果成功，就能挽救这些婴儿们的生命。因此，杰西决定帮忙。在过完他 18 岁生日 3 个月之后，于 1999 年 9 月飞往费城参加此项试验。

杰西是第 18 位接受这个基因治疗的人。当他的爸爸在和医生一起讨论试验方案的时候，杰西的爸爸注意到，知情同意书里面提到接受这个基因治疗有很微小的可能会导致感染肝炎，但是如果肝炎恶化，可能需要进行肝移植。但是医生并没有跟他详细地说明，只是说这个可能性非常小。然而，注射完药物的第二天，杰西产生了非常严重的反应，他变得神志不清并出现黄疸，血氨含量迅速升高。第三天，他就处于了昏迷状态，血氨含量是正常值的十倍，并且出现了危险的凝血障碍，随后肾脏、肝脏和肺部衰竭。在接受注射四天后，杰西被宣布脑死亡并停止生命支持。

在很多关于杰西的文章中，这个悲剧本身被描述成一个使得整个基因治疗邻域停顿十多年的事件，“几乎葬送了基因疗法的前程”。然而，如果你们有机会读一下杰西爸爸写的文章，你们就会发现，杰西的死亡应该是可以避免的。 导致他死亡的一个主要原因就是生命伦理的缺失。

欢喜自在，你们可能又会问了，什么是生命伦理？为什么生命伦理的缺失让杰西失去了生命？

2

妈妈要先提醒你们，下面要说的事情，并不是标准答案。这些问题本身也并没有标准答案。所以，大体上只是我自己的看法。你们也可以有你们的看法。 我们可以一起探讨，但不要求互相说服。

简单的说，伦理是一套用于指导人们行为的道德原则和价值观，帮助人们判断什么是对的，什么是错的，以及应该如何行动。自在三岁的时候，参观了一辆出租车。因为太兴奋了，所以他在出租车里面跳了起来。老师跟我告状，说自在是一个没有“道德”的人。我不同意老师的说法。我认为，道德不是与生俱来的；道德是在我们人类发展的过程中形成的一个共识和准则。你们可能会给我背《三字经》，因为头一句就是“人之初，性本善”。但是“善良”就一定是道德的吗？德国哲学家康德就不会同意这个说法。

康德是个非常有名和有趣的哲学家，他非常注重原则 （或者法则，principle） ，因此他自己也活得跟一个时钟一样，每天遵循相同的规律生活，分毫不差。 康德认为，我们每个人的行为都需要基于一定的法则，这样才是道德的行为。

比如说，有人溺水了，你去救她。如果你是出于“我怕别人说我不救人” （迫于社会压力） 而去救人，那就不是一个道德的行为。但如果你“认为每个人都具有尊严和价值，有生存权，我作为一个人有义务去帮助需要帮助的人”，如果你是基于对于这个法则的尊重去救人，那你救人的行为才是真正道德的行为。你们可能会说，结果都是救人，为什么一定要追究救人的原因，是不是有点多此一举的意思？

但是，康德还说到另外两个重要的原则：

第一，为了使一个行为在道德上是允许的，人们必须愿意让所有其他人以同样的方式行事；也就是说道德法则是普遍化的，必须要适用于所有人，不能有特例；

第二，始终将他人视为有尊严的个体的人，绝不仅仅将他们视为达到他人目的的手段；也就是尊重人格的原则。

我们先来重点说说这第二个原则。

还记得杰西为什么参加临床试验吗？杰西参加的是一期临床试验，通常在这一个阶段的试验只是为了证明这个药是安全的，人最多可以经受多大的剂量，这个药在人体内是怎么吸收、分布、代谢和排泄的，药物效果在这一阶段可以观察但不是重点。一期临床试验的目的，传统上来说，不是为了证明药物的有效性。

因此对于杰西来说，他参与这个试验，不是为了给自己获得一个“免费”治疗的机会，因为他知道他所获得的剂量应该没有办法帮他恢复健康。

这个关于 OTCD 的基因治疗，从一开始就是针对病情严重的婴儿的，而杰西作为一个成年人，无论如何，这个治疗对于他来说可能没有任何的帮助。简单的说，杰西是为了帮同样患有 OTCD 的小宝宝们试验一下看看这个药是不是安全。杰西贯彻了康德所提到的道德法则，就是“认为每个人都具有尊严和价值，有生存权，我作为一个人有义务去帮助需要帮助的人，”因此杰西的行为是道德的。

然而，领导这个临床试验的研究人员却不是基于这个原则去进行试验的。

杰西爸爸后来发现，在这个基因治疗的动物试验阶段，有两只猴子因为注射了高剂量的腺病毒而死亡。但是没有人告诉他这个事情。主要负责这个试验的宾夕法尼亚大学的詹姆斯·威尔逊教授拥有一个生物技术公司 30% 的股份，而这个技术也是杰西参与的临床试验中的一部分。

如果试验成功，这个公司可能被收购，教授就可以兑现他价值 1350 万美元的股份；然而，当杰西爸爸询问他的时候，教授说自己是这个公司的无偿顾问。在这个研究团队中，有一个生命伦理的专家，亚瑟·卡普兰。是他建议在 OTC 基因携带者和部分已经有病征的患者身上来做这个一期临床试验。然而，一期临床通常是在完全健康的人身上来做的，为了防止的就是出现像杰西这样的事情。

这位生物伦理学家在杰西去世后被引述说，“不仅杰西的去世令人悲伤，而且没有人有机会从这些实验中受益。它们是安全研究。它们没有治疗目标。如果我给了你，我们会尝试看看你是否也死了，或者你是否还不错。” 显然这个伦理学家知道试验的目的是什么，但是，在和杰西以及他的父亲讨论是否同意参与这个试验的时候，没有人告诉他们，也没有人跟他们解释这一点。

所以，杰西很不幸的仅仅被当作到达一期临床试验终点的一个手段，而他的人格、他的生命权没有被获得尊重。这就是康德所说的不道德的行为。

3

杰西之后，整个基因治疗研究领域大概停摆了 5 至 10 年。对于临床试验中的知情同意也有了更为完善的考虑和严格的规定：如何让参与者能够充分了解研究的目的，了解风险和获益，了解参与者的责任和权利，这些问题是每一个研究者都需要认真思考和回答的。

但是，欢喜自在，你们知道吗，当罕见病的患者遇到临床试验的时候，他们往往并没有办法作出真正的知情和同意。这又是为什么呢？

这里我们需要引用另外一个很重要的生命伦理理论，就是 著名的四原则：自主 （Autonomy） ，行善 （Beneficience） ，不伤害 （Non-maleficience） , 和公平 （Justice） 。

这四个原则是由 汤姆·比彻姆 （Tom Beauchamp） 和詹姆斯·丘尔德里斯 （James Childress） 在他们 1979 年出版的著作《生命伦理学原理》 （Principles of Biomedical Ethics） 中提出的。这四原则也是现在生命伦理学研究和实践的一个很重要的理论基础。

具体将这四原则应用到参与临床试验的知情同意过程，实际上可以具化为：

首先，“自主原则”要求我们在确保受试者真正理解试验的目的方法预期收益潜在风险替代方案保密措施受试者权利等等的基础上，尊重受试者的自愿参与，允许他们随时退出，而不受到任何影响。

第二，“行善原则”要求我们药认真评估试验的风险和收益，必须确保试验的收益大于潜在风险，并且尽可能采取措施来最大化受试者的利益，提供最好的医疗护理和心理支持等等，同时也要保证试验设计的合理性，确保试验结果的可靠和有效性，这样才能让试验的结果未来能为其他患者带来益处。

第三，“不伤害的原则”要求我们尽可能采取措施最小化受试者的风险，选择合适的受试者、严格控制剂量、密切监测不良反应，能够预见可能出现的不良反应，并制定相应的预防和处理措施；一旦发现试验对受试者造成了无法接受的伤害，应立即停止试验。

第四，“公平的原则”要求我们在选择受试者时，避免歧视或偏见，确保所有符合条件的个体都有机会参与试验；对于弱势群体，例如像你们这样的孩子，我们所熟悉的患有罕见病的朋友们，老年人、或者特别贫穷的人，给予特别保护，确保他们的权益不会受到侵犯。

这些原则看起来是不是特别好，特别完备？但是， 妈妈要告诉你们的是，在现实生活中却非常难做到。

最基本的问题就是，我们怎么能够确认受试者对于试验本身是“真正”理解的？你们知道到今天为止有多少种不同类型的基因治疗吗？

我们可以将基因治疗大致分为两类： 体外基因治疗和体内基因治疗。

体外基因治疗的过程是将患者的有问题的细胞分离出来，经过细胞培养、基因修饰、扩增和富集等步骤后，再将这些修改过的细胞重新输回患者体内。通过这种方式，经过基因修饰的自体细胞可以作为“药物”发挥治疗作用。近年来，用于治疗癌症的 CAR-T 细胞疗法便属于这一类型。

体内基因治疗则可以进一步分为两类：基于病毒的基因治疗和非病毒基因治疗。基于病毒的基因治疗利用病毒作为基因递送的载体，常见的病毒载体包括腺相关病毒 （AAV） 、腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒等。相比之下，非病毒基因治疗则包括反义寡核苷酸、小干扰 RNA （siRNA） 、以及基于细胞的 CRISPR 基因组编辑技术等。

受试者要搞清楚自己所参与的临床试验是哪一个类型的，是不是从一开始就有点头晕了？

使用腺病毒载体的基因治疗。在某些情况下，腺病毒会将新的基因插入到细胞中。如果治疗成功，新的基因将产生功能性蛋白质，从而治疗疾病。

更何况，关怀伦理学 （Care Ethics） 告诉我们，伦理本身也是基于关系的 （relational） 。因此完全基于个人独立做决定的自主性在实际生活中非常难实现，尤其是在我们国家的传统文化影响下，每一个人的个体性和我们所处的家庭社会都有着摆脱不了的千丝万缕的关系。因此，在实际生活中，我们所实行的实际上是“关系自主” （relational autonomy） 。所以受试者在做决定的时候，并不一定是完全理解试验的风险收益，他们往往会出于别的考虑而参加。

在罕见病的社群里面这样的考虑通常包裹了冰冷而残酷的现实。比如说，因为超过 90% 的罕见病没有任何的治疗方法。很多患者为了获得一个尝试的机会，往往会故意忽视试验带来的风险。我曾经问过一个罕见病孩子的妈妈，她可以接受的最大风险是什么。“死亡”，她没有丝毫犹豫地告诉我。 因为对于他们来说，死亡像是一列失控的火车无法避开却直撞他们的人生。 如果有 1% 的希望可以避开这辆火车，即使有 99% 的可能死亡会提前到来，他们也愿意。

那么孩子呢？他们也是愿意接受这样的风险的吗？事实上，未成年受试者的知情同意不应该仅仅是由他们的父母 （或者法定监护人） 来签署的。

我们国家相关的规定有两条。

第一，在 2003 年 9 月 1 日开始施行的《药物临床试验质量管理规范》，其第十五条第三点中明确提到，“儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意”。

第二，在《中华人民共和国民法典》中的第十九条提到，“八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人，实施民事法律行为由其法定代理人代理或者经其法定代理人同意、追认；但是，可以独立实施纯获利益的民事法律行为或者与其年龄、智力相适应的民事法律行为。”。因此，我们可以理解为，八岁以上的儿童参与临床试验，当儿童的智力没有问题的情况下，必须要征得他们的同意，才能由父母 （或法定监护人） 来签署知情同意书的。

但，实际上，有多少孩子的声音被听到了？实际上，又有多少孩子，只是为了让父母高兴，为了让别人不再把自己看成一个负担，在根本不理解风险的情况下，就让别人替他们做了决定？妈妈见过太多的患有罕见病的孩子们，因为疾病与生俱来，所以他们无所畏惧，在我们眼中的“残缺”和“疾病”是他们所理解的“正常”。 在可以维持生命的情况下，有些孩子想要的是可以去上学、玩耍、做自己喜欢做的事情，而不是被“修好” （fixed） 。

但是，作为妈妈，我也能理解父母的心情，毕竟没有人愿意看到自己的孩子受苦。抽搐，发烧，带呼吸机，鼻饲管喂食，无法出门，24 小时卧床，甚至每时每刻都在担心下一秒会发生的事情，如果能够有一个灵丹妙药，把孩子彻底治好，那该多好啊！

该同意吗？该尝试吗？该放手一搏吗？这些问题很难回答，也无法由别人替代来回答。对于所有受罕见病影响的家庭来说，这些问题的答案也并不那么的显而易见。

4

当人在被胁迫的情况下做出的同意一定是不道德的。但是这种胁迫未必来自于具体的个人，也可以是环境。

例如，当只有一半的孩子可以读高中的时候，势必大部分家长都会逼着孩子去补习，因为环境不允许大家快乐地学习。同理，当对于罕见病患者的支持连杯水车薪都不如，所有的资金都流向药物的研发的时候，没有人会在教育、无障碍建设、帮助患者获得尊严方面投资，因为这个投资可能没有回报，只能在患者短暂的生命中注入一些有限的光明。

那么，为什么不去参加即使知道以“死亡”为潜在风险的临床试验？

在他处没有希望，便就只能拥抱绝望。

但，这是自主的选择吗？在这样的环境下，还有知情的必要吗？当罕见病患者被当作通往临床试验成功的手段，而不是被作为有尊严的人来对待时，这样的试验还能算道德吗？即便都是“知情同意”，如果没有办法因为“知情”而“不同意”，那这样的试验还符合伦理吗？

5

欢喜自在，妈妈写了这么多，但是最简单的道理好像也还是没有说清楚。因为涉及到罕见病的伦理问题实在是太多太多了，可能终我一生也写不完，也写不清。但是你们可以理解为什么这两年来妈妈要再读一个生命伦理的硕士学位了吗？你们现在知道为什么我常常在半夜和清早上课，无法给你们说睡前故事或者送你们上学了吗？你们可以体会我一直在学习，又常常怨恨无法将所有的时间投入到学习中的心情了吗？

妈妈是自私的，即使完成了这个学位，我也不觉得可以以生命伦理学家自居，因为有太多无法获得答案的问题。学习是为了解决我自己的困惑，而不是为了授业。

因为罕见病，不止于罕见本身。 正如，罕见病所指向的伦理问题，不仅仅涉及到这个群体。社会资源分配的公平性关乎每一个人，但当我们将彼此视为社会资源的竞争对手时，最终每个人都会成为输家，因为我们无法像“社群主义”伦理学家所说的那样，在一个真正注重共同体责任的社会中，把福祉和尊严紧密相连。要实现社会资源的公平最大化，需要的是大家的合作与共同创造，扩增、富集现有资源，使其更加普及、更加有效。只有这样，才能确保社会中的弱者不被遗弃，才能去推动一个更加公平、有尊严的社会，才能让每一个人都受益。

罕见病，不止于罕见，它还承载着更多的伦理和社会挑战。实际上，现在市面上绝大部分的基因疗法都与罕见病相关。虽然这些疗法最初是为了治疗罕见病而研发的，但它们的潜力远远超出了这个特定群体的范畴，最终受益的可能不仅仅是罕见病患者。罕见病患者常常以“死亡”作为底线，去试验新的治疗方法、试剂和载体。在这种背景下，当我们谈论罕见病时，当我们与罕见病患者及其社群一同工作、共同努力时，我们应当以什么样的法则来“规范”我们的言语与行动？

还记得康德的道德法则中的第一条原则吗？这个普遍化的原则，可以表述为“要只按照你同时也能够愿意它成为一条普遍法则的那个准则而行动” （“Act only according to that maxim whereby you can at the same time will that it should become a universal law”） 。这句话可能翻译成孔子说的“有一言而能终身行之”更容易理解一些。基于此原则，我们每一个人作出的选择也好，决定也罢，首先应当思考的是：是否能够在所有相似情境下都能被接受，是否能够普遍适用于他人？所谓“己所不欲勿施于人”。

我们所需要的是学会尊重，学会谦卑，学会如何不把他人当成工具和手段。 因为罕见病人所经历的一切也在时时提醒着我们，当危机出现的时候，每一个人所面临的风险是类似的。只有当我们替他们筑起道德的高地，才能防止道德的滑坡 （slippery slope） , 也才能确保我们每一个人都能维护自己的尊严，因为没有人能在“独善其身”中安然无恙。