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【有机】华东理工大学解永涛课题组JACS：酶催化的高烯醇化醛的不对称加成反应用于合成β-手性羟基膦酸酯

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-02-06 08:11

正文

β -手性羟基膦酸/酯是一类广泛存在于医药、农药和天然产物中的优势活性骨架。传统合成方法主要依赖于酯酶或有机催化剂介导的外消旋醇或酯的动力学拆分（KR），产物的理论收率低于50%。尽管已经存在多种不对称还原方法可以用来构筑该类结构，但这些方法存在底物制备路线长、效率低等问题。近日，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室解永涛课题组（张立新团队）通过亲核试剂对高烯醇化的2-膦酸酯乙醛进行不对称加成，实现了基于碳碳键偶联策略的 β -手性羟基膦酸酯的高效构筑。

该策略是 β -手性羟基膦酸理想的合成方法（原料廉价易得、产物结构容易多样化），但确面临很大的挑战：（1）高烯醇化醛α位的氢具有较强酸性，可以导致亲核试剂的失活；（2）高烯醇化醛容易发生aldol类型的副反应；（3）缺乏有效的“驯服”高烯醇化醛的不对称合成策略；（4）高烯醇化醛自身的不稳定性。面对以上挑战， 解永涛 课题组通过重塑 ThDP依赖酶功能，成功实现了高烯醇化醛的不对称加成反应用于合成 β -手性羟基膦酸酯。该方法采用原位生成的动态可逆的acyl anion作为亲核试剂，避免了亲核试剂被酸性氢淬灭；利用酶活性空腔精准的底物识别及非共价键作用，可以实现产物高效、高选择性合成；同时，作者鉴定出了两个可以给出相反构型的酶，实现了产物立体互补合成，并详细阐明了立体互补机制。

图1. 含有 β -羟基膦酸酯的分子及其合成方法

作者首先对野生型的酶进行考察，找到了具有反应活力的 Pf BAL以及 Pa BAL，并且两个酶可以带来相反的构型，这为 β -手性羟基膦酸的立体互补合成提供了可能（图2）。值得一提的是，对于ThDP依赖性酶催化的Benzoin反应的立体互补合成长期以来都是一个挑战，因为天然酶基本给出的都是R构型产物，缺少可以给出另外一种构型的酶（缺少可以实现立体互补的一对酶）。该研究发现 Pf BAL以及 Pa BAL是一对立体互补的酶，将为后续各种Benzoin类型反应的立体互补合成提供了可能。

图2. 野生型酶的考察

作者又进行了底物的拓展，发现无论是 Pf BAL还是 Pa BAL催化，都具有较广的底物范围，可以兼容二十几种不同电性及位阻的底物，并给出较高的产率以及对应选择性（图3）。所生成的产物基本都是全新的手性碳磷化合物，为后续活性研究提供了分子库。值得一提的是，该反应无需对酶进行纯化，采用细胞裂解液或者全细胞即可催化反应的进行。

图3. 底物范围考察

同时为了证明该策略的高效性及实用性，作者分别进行了克级反应实验及产物转化（图4）。结果表明，该反应可以很好的实现克级制备，并且对映选择性保持不变。由于产物中羰基、羟基等活性官能团的存在，产物可以进行多样性转化，用于合成不同类型的手性碳磷化合物。

图4. 克级反应和转化

作者进一步采用氮杂卡宾（NHC）有机小分子催化剂催化该反应的进行，结果表明NHC催化很不理想，存在产率低、副产物多、立体选择性差等缺点，这进一步证明了酶催化的高效性及高选择性等优势（图5）。

图5. NHC有机小分子催化

最后作者通过动力学模拟（MD）来进一步解释两个酶立体互补机制，可以发现 Pf BAL和 Pa BAL它们的催化口袋朝向不同，这有可能是两个酶具有相反立体选择性的原因。动力学模拟表明在 Pf BAL中，acyl anion中间体在催化区域会从 Si 面进攻 2a ，得到 S 构型产物 3a ，并且四个氨基酸残基 (G394、A395、L396和L399) 会阻碍 2a 进一步深入空腔生成 R 产物。相反的是，在 Pa BAL中，acyl anion会从 Re 面进攻底物 2a ，有五个氨基酸残基 (H32、G33、G34、H35、T79) 会阻碍 2a 进一步深入空腔使acyl anion从 Si 面进攻底物 2a 。同时，氨基酸残基398G会和 2a 形成氢键，更有利于产生 R 构型产物（图6）。

图6. 活性催化区域剖面图和分子动力学模拟

总之，作者成功开发了一种新型的高烯醇化醛的不对称偶联体系，用于 β 手性羟基磷酸酯类化合物的高效合成。这种酶介导的反应是小分子NHC催化剂难以实现的。同时该反应可以实现克级反应以及产物多样性转化，为后续新型有机膦药物开发提供了新的机会。

该成果近期发表于 Journal of the American Chemical Society ，文章的第一作者是华东理工大学生物工程学院博士后 李焕功 博士。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Taming Highly Enolizable Aldehydes via Enzyme Catalysis for Enantiocomplementary Construction of β-Hydroxyphosphonates

Huangong Li, Zheng Zhu, Dongqi Wu, Yongyuan Ju, Dan Li, Keke Zou, Chaonan Zhu, Jingyu Zhang, Guoliang Zhu, Lixin Zhang, Yonggui Robin Chi, Yongtao Xie*

J. Am. Chem. Soc ., 2025 , 147 , 3102–3109, DOI: 10.1021/jacs.4c11957

【有机】华东理工大学解永涛课题组JACS：酶催化的高烯醇化醛的不对称加成反应用于合成β-手性羟基膦酸酯

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