胃癌
（GC）是世界上第六大癌症类型，也是第三大死亡原因，在组织学和遗传学上都被认为是高度异质性的。
尽管抗HER2靶向治疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗取得了临床进展，但仍缺乏针对胃癌的特异性治疗方法。
2024年8月20日，南京大学魏嘉团队
在
EMBO Molecular Medicine
在线发表题为
“
Immunotherapies targeting the oncogenic fusion gene CLDN18-ARHGAP in gastric cancer
”
的研究论文，
该研究报道了一种胃癌中靶向致癌融合基因CLDN18-ARHGAP的免疫疗法。
该研究发现一种胃癌的致癌驱动基因CLDN18-ARHGAP融合基因，在87例胃癌患者中，检出率为9%（8/87）。制备特异性靶向CLDN18-ARHGAP融合基因的免疫原性肽诱导新抗原反应性T细胞，在体外共培养模型和体内异种移植胃癌模型中都具有特异性和强大的抗肿瘤能力。除免疫原性潜力外，还发现CLDN18-ARHGAP融合基因通过诱导调节性T（Treg）细胞富集微环境来加强免疫抑制。从机制上讲，具有CLDN18-ARHGAP融合的胃癌细胞激活PI3K/AKT-mTOR-FAS信号传导，从而增强胃癌细胞的游离脂肪酸产生，有利于Treg细胞的存活。此外，在异种移植胃癌模型中，PI3K抑制可以有效逆转Treg细胞上调，增强体外新抗原反应性T细胞的抗肿瘤细胞毒性，抑制肿瘤生长。
该研究发现，CLDN18-ARHGAP融合基因是免疫原性新表位的关键来源，是肿瘤免疫微环境的关键调节因子，可用于该致癌融合的免疫治疗。
靶向新抗原的创新疗法包括新抗原疫苗和新抗原反应性T细胞（NRT）疗法，在多种实体瘤治疗中带来了革命性的突破。
多项小鼠和人类研究为基于新抗原的有效治疗提供了证据，其中源自驱动突变的新抗原往往更具肿瘤特异性、免疫原性和肿瘤呈递性，更容易引发更好的免疫反应。
有学者报道了对一名转移性结直肠癌患者的治疗效果，在输注特异性靶向KRASG12D突变的肿瘤浸润淋巴细胞后，观察到肺转移的客观消退。此外，该团队曾构建了一个驱动突变衍生的新抗原肽库，针对多种难治性癌症中常见的热点突变，基于此构建的新抗原疫苗和NRT疗法具有显著且持久的抗肿瘤作用。
然而，目前基于新抗原的策略主要来自单核苷酸变异（SNV）、插入或缺失（INDEL），而胃癌在SNV或INDEL中缺乏热点突变。因此，仍需进一步探索新抗原疗法在胃癌中应用的替代靶点。
除SNVs和INDELs外，由染色体结构变异（SVs）形成的融合基因衍生的新抗原，在缺乏SNVs或INDELs热点突变的癌症中往往具有更高的免疫原性和治疗潜力。
截至目前，已有多个源自融合基因的新抗原，如慢性粒细胞白血病中的BCR-ABL、尤文肉瘤中的肿瘤特异性易位断点和头颈癌中的MYB-NFIB，可以在患者自体T细胞中诱导强大的抗原特异性反应。
近年来，高通量测序的进展提供了全面的胃癌基因组图谱，极大地促进了新型基因突变的检测。2014年，癌症基因组图谱（TCGA）首次在4%的胃癌中发现了CLDN18-ARHGAP融合基因。2018年，有学者发现，胃印戒细胞癌（SRCC）中CLDN18-ARHGAP融合基因的常见比例高达25%，并证实CLDN18-ARHGAP融合基因是胃癌的致癌驱动因素，CLDN18-ARHGAP融合患者与较差的生存结果和化疗耐药性相关。然而，尚不清除其是否是基于新抗原的潜在治疗靶点。
CLDN18-ARHGAP融合基因产生免疫原性新抗原进行有效免疫治疗
（图源自
EMBO Molecular Medicine
）
抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）被认为是多种实体瘤中影响免疫治疗效果的关键因素。最近的研究表明，驱动基因突变启动或激活的致癌信号通路在很大程度上有助于抑制性TIME的形成。如PIK3CA、PTEN或AKT等驱动基因的突变、丢失或扩增可以异常激活PI3K-AKT-mTOR信号传导，促进调节性T（Treg）细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在局部肿瘤微环境中的积累和免疫抑制。
尽管如此，仍不清楚CLDN18-ARHGAP融合基因是否可以作为驱动基因突变，调控TIME的免疫抑制作用。
该研究报道了CLDN18-ARHGAP融合发生在9%的中国胃癌患者中，并且可以产生免疫原性新抗原肽，诱导NRT细胞产生强大的特异性抗肿瘤细胞毒性。此外，作者证明具有CLDN18-ARHGAP融合的胃癌细胞通过激活PI3K-AKT-mTOR/FAS信号通路增加游离脂肪酸（FFA）的产生，从而促进了Treg细胞在TIME内的浸润和存活。
最后，基于CLDN18-ARHGAP融合蛋白的免疫原性和免疫调节特性，该研究提出NRT细胞输注或PI3K抑制是胃癌免疫治疗的新型干预措施。
参考消息：
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00120-3
