生物仿制药人类生长激素十年临床经验分享-有效性数据

摘要：

2006年，基于与参考药物（Genotropin®，辉瑞）相当的质量，安全性和有效性，欧洲药物管理局（EMA）将Omnitrope®批准为重组人生长激素（rhGH）的生物仿制药。在几项持续的批准后研究中，研究者继续收集生物仿制药rhGH的长期疗效资料。有意义的主题包括基于外推的适应症的疗效，以及当患者从其他rhGH产品改用生物仿制药rhGH治疗时，是否影响生长激素治疗的效果。来自临床开发研究和批准后10年的经验数据证实了生物仿制药rhGH在所有批准适应症中的临床疗效和有效性。此外，从欧洲获得批准的生物仿制药rhGH的十年经验确定了生物仿制药审批程序的科学有效性和批准过程。外推适应症的临床效果以及从其他rhGH改用生物仿制药rhGH的影响，这些担忧已缓解。对于需要rhGH治疗的儿童，生物仿制药rhGH是一种有效治疗方案。

生长激素（GH，生长激素）是一种有效的代谢激素，在脂质，碳水化合物和蛋白质的代谢过程中有重要作用。对于缺乏内源性GH的儿童，使用GH替代疗法可刺激线性生长并增加生长速度。GH治疗也被批准用于其他适应症，如Turner综合征（TS）和Prader-Willi综合征儿童（PWS），胎龄较小的矮小儿童（SGA）和慢性肾功能不全儿童。在所有儿科适应症中，早期诊断和GH起始治疗对优化治疗效果至关重要。在成人和儿童中，生长激素通过增加氮保留、刺激骨骼肌生长以及通过动用身体脂肪维持正常的身体组成。

自1985年以来，临床上已在使用GH重组人生长激素（rhGH）的替代疗法。2006年，基于与参考药物（Genotropin®，辉瑞）相当的质量，安全性和功效，欧洲药品管理局（EMA）批准了Omnitrope®（生物仿制药rhGH; Sandoz，Kundl，Austria）。在几项持续的批准后研究中，研究者继续收集生物仿制药rhGH的长期疗效资料。有意义的主题包括基于外推的适应症的疗效，以及当患者从其他rhGH产品改用生物仿制药rhGH时是否会影响GH治疗的效果。本文回顾了生物仿制药rhGH在其临床开发计划和上市后临床应用10年中的疗效。

Omnitrope开发计划的临床研究摘要见表1。生物仿制药rhGH的III期临床开发计划的目的是证明其与参考药物的疗效和临床可比性。AQ研究是一项在患有生长激素缺乏（GHD）的儿童（n=89）中开展的多中心，随机，对照，开放式的III期研究。该研究旨在比较生物仿制药rhGH与参考药物的疗效和安全性，并评估了生物仿制药rhGH的长期（7年治疗）疗效和安全性。评估的效果参数包括身高，身高标准差积分（HSDS），年生长速率（HV）和年生长速率标准差积分（HVSDS）。9个月的治疗期证明了生物仿制药rhGH与参考药物的临床可比性。

例如，在9个月后，生物仿制药rhGH和参考药物在平均HV的基线调整差异为-0.20 cm/年（95％置信区间[CI]：-1.34，0.94），平均HVSDS为0.76（95％CI： - 0.57，2.10）。生物仿制药rhGH还显示出长期功效（长达7年），即在基线和治疗结束之间的所有四个参数都观察到显著改善。

第二项研究（Lyo研究）是对患有GHD的儿童（n=51）中生物仿制药rhGH 5mg/mL冻干制剂的非对比研究。评估的主要效果参数是身高，HSDS，HV和HVSDS。通过基线的效果参数的统计学显著增加证明了生物仿制药rhGH的疗效。对每一个，平均差异在基线和所有后续访问之间具有统计学意义（长达48个月；表2）。

第三项研究评估了长期（长达5年）在患有GHD的儿童（n=70）中使用3.3 mg/mL液体制剂生物仿制药rhGH 治疗的疗效和安全性。4年后，记录的这些值明显增加（与基线相比）：平均身高（31.1cm [95%CI：29.6，32.6]），HSDS（1.42 [95%CI：1.13，1.70]），HV（2.4cm [95％CI：1.7， 3.1]）和HVSDS （3.5 [95％CI：2.7，4.3]）。5年后，继续给仍在生长的患者提供治疗（如通常的临床实践），并持续监测以确定成年身高（n=39）。评估所有辅助参数的结果（身高，HSDS和HV）表明，rhGH治疗引起阳性生长反应并导致身高参数的标准化。在最初的III期试验中，预计的最终身高值的平均身高增益为12-18厘米，导致女性的最终成年身高为157.7厘米，男性为167.5厘米。治疗延长期结束时，女性的平均身高增加为11.6厘米，男性的平均身高增加为18.9厘米，女性的平均成年身高达157.6厘米，男性为165.5厘米。

生物仿制药rhGH的一些批准后研究正在进行中，并继续为儿科GHD和基于外推的适应症中的生物仿制药rhGH提供数据。于2006年开始，对使用Omnitrope®治疗（PATRO）的患儿进行研究，这是一项持续的长期上市后监督（PMS）计划；生物仿制药rhGH的长期疗效是次要目标。截至2016年7月，已有5007名患者参加了PATRO儿童研究；用生物仿制药rhGH治疗的平均（标准差[SD]）持续时间为32.4（22.8）个月。大多数患者患有GHD（n=2854，57％）；相当多的患者还诊断出SGA（n=1280，26％），TS（n=228，5%）和PWS（n =154，3％）。使用生物仿制药rhGH进行长达4年的治疗明显改善了所有适应症的生长参数；正如所料，初治患者的身高增益比预处理的患者更多（参见图1中的例子——GHD和SGA）。不同适应症的结果也是阳性的。例如，在入选GH的初治TS患者中，HSDS从基线的-3.05提高至4年的-1.77。在初治的PWS患者中，HSDS从-1.60提高到-0.39。

生物仿制药rhGH另一项正在进行的研究是对SGA患者进行的rhGH的最大前瞻性临床研究。这项IV期研究始于2007年，已招募了278名儿童，其中249名儿童完成了2年治疗。用生物仿制药rhGH治疗是有效的；平均HSDS基线为-3.39，治疗1年为-2.57，治疗2年为-2.15。平均HVSDS（以峰为中心）也从基线的-2.13提高到1年的+4.16和2年的+2.23。

将来自三个III期研究（介入），SGA儿童（介入）的IV期研究和PATRO儿童PMS（观察）的数据汇总用于各种疗效分析。这种混合疗效群体包括所有诊断为GHD和SGA的患者，在治疗6个月后具有可评估的身高评价；对于PATRO儿童，仅包括GH初治的受试者。在每个原始研究使用生长参数进行计算（尽可能使用局部生长指标）。

在研究中还计算了预测身高和目标身高。在III期研究（合并），SGA IV期研究和PATRO儿童中，还分别分析了生长参数。混合疗效群体包括3582名受试者（3103名来自PATRO儿童，273名来自SGA IV期研究，206名来自III期研究）。如图2所示，整个混合疗效群体的预测身高减去目标身高，显示出用rhGH治疗的好处。在治疗开始时，预测身高与目标身高之差为-12.6厘米；经过7年的治疗，差异只有-0.4厘米。

在介入和观察（PMS）研究中，受试者之间生长参数的比较如图3（GHD）和图4（SGA）所示。示例为基线在7-9岁（青春期前）的患者。来自PATRO儿童观察研究的数据证实了介入性研究报告中生物仿制药rhGH的疗效。

通过对III期临床资料的分析，研究者评估了从参考药物rhGH转变为生物仿制药rhGH的疗效以及安全性的影响。从参考药物改用生物仿制药rhGH，对疗效无负面影响；正如所料，对于用生物仿制药rhGH连续治疗的儿童，对IGF-I和IGFBP-3的生长结果和影响仍在继续，而且没有显著差异。

使用综合数据库进行的回顾性研究，调查了在常规临床护理期间，从非生物仿制药rhGH制剂改用生物仿制药rhGH治疗的患者的有效性，这些患者为患有GHD、特发性身材矮小（ISS）和TS的儿童（n=103）。rhGH治疗患者的生长行为没有受到改用生物仿制药rhGH的负面影响，生长速率与换药前的预期保持一致。

临床开发研究和批准后10年的经验数据证实了生物仿制药rhGH在所有批准适应症中的临床疗效和有效性。自欧洲批准以来，生物仿制药rhGH的十年经验肯定了生物仿制途径和批准过程的科学有效性。外推适应症的临床效果以及从其他rhGH改用生物仿制药rhGH的影响，这些担忧已得到缓解。对于那些需要rhGH治疗的儿童，生物仿制药rhGH是一种有效治疗方案。

参考文献：

López-Siguero JP, Pfäffle R, Chanson P, et,al.Ten years' clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficacy data.Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1489-1495. doi: 10.2147/DDDT.S130320. eCollection 2017.

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