TAM受体家族的靶向治疗

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前言

TYRO3、AXL（ 也称为UFO ）和MERTK组成了TAM受体酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受体信号异常与一系列疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体（ PVEER ），因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨酸（ PtdSer ）相互作用，促进病毒进入。

在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上皮-间充质转化（ EMT ），维持干细胞表型、免疫调节、血管生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验，展现出极具潜力的应用前景。

TAM受体家族的结构和信号通路

与许多其他跨膜 RTK 类似， TAM 受体具有一个细胞外结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的 III 型纤连蛋白。 细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具有该 RTKs 家族特有的 KWIAIES 序列。

TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性蛋白6（ GAS6 ）和维生素K依赖性蛋白S1（ PROS1 ）。AXL受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3-激酶（ PI3K ）的p85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2（ GRB2 ）的结合，导致MEK–ERK信号的激活。

TAM受体的生理功能

TAM 受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎儿发育和成人组织稳态。 它们作为免疫反应的负调节因子发挥作用，并促进凋亡细胞的吞噬清除。 TAM 受体信号传导对于保存血管完整性同样至关重要。 此外， TAM 受体的异常激活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。

免疫反应功能

免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状细胞、巨噬细胞、髓系抑制细胞和自然杀伤细胞，所有这些都是先天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂稳态方面发挥着重要作用。

此外，病毒可以通过与GAS6或PROS1的结合进入宿主细胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰素-α/β受体-STAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体（ TLR ）信号传导的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。

凋亡细胞的吞噬清除

TAM受体有助于吞噬作用和清除各种细胞类型中的细胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上皮细胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。

维持血管功能

由于GAS6和PROS1对内皮细胞和血小板的生长和维持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整性和通透性有关。有报道指出，AXL通过与VEGFA的相互作用以及通过PI3K和AKT的信号传导来促进血管生长。AXL的缺失会导致体外和体内血管形成受损，而抑制MERTK或TYRO3只会产生轻微效果。

癌症中的TAM受体信号

已有充分的研究证明，癌症生长和发展过程中 TAM 受体信号异常，这些异常激活的 TAM 受体可在缺氧和营养缺乏期间驱动转移，促进治疗耐药性，并促进癌细胞存活。

AXL

多项研究表明，在不同组织学来源的癌症中，AXL的表达失调，GAS6–AXL信号传导与各种促肿瘤功能相关。例如，在缺氧条件下，癌细胞分泌缺氧诱导型转录因子1和2（ HIF1和HIF2 ），以激活AXL并促进低氧适应。

AXL促进上皮-间质转化，这是一种关键的癌症转移起始事件，可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。内源性AXL信号传导正向调节EMT所需的转录因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，还促进N-钙粘蛋白的表达和E-钙粘蛋白下调以促进EMT。此外，AXL可以促进其他关键致癌途径的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途径，以促进EMT。

此外，AXL表达升高通常与血液学肿瘤和实体瘤的治疗耐药性有关。具体而言，AXL信号被认为通过激活AKT和ERK信号通路介导对EGFR抑制剂西妥昔单抗和放疗的耐药性，并通过调节c-ABL的活性来减少肿瘤细胞凋亡。此外，在对各种酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的癌症中经常观察到AXL信号的上调。

MERTK

与在癌症中普遍表达的AXL不同，MERTK表达升高与血液学癌症特别相关。MERTK在血液学癌症中的表达对于逃避先天免疫监测很重要，从而促进恶性肿瘤的生长和增殖，如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML）。30%的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病出现MERTK异常表达。

在胶质母细胞瘤中，抑制MERTK导致CD206+抗炎M2样巨噬细胞减少。尽管单独的这种作用不足以延长生存期，但在胶质母细胞瘤动物模型中，MERTK抑制与放疗的结合导致肿瘤生长显著减少，M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞极化转变，并增强促炎免疫反应。

TYRO3

TYRO3 在多种恶性肿瘤中表达升高，如鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤，但其功能作用和临床相关性尚不清楚。 TYRO3 在调节骨稳态方面显示出其独特的生物活性。 TYRO3 调节破骨细胞的分化和功能，破骨细胞在正常骨重塑中负责骨吸收。 然而，异常的 TYRO3 信号传导会使病理状况恶化，包括骨质疏松症和骨转移的发展。 这些发现表明， TYRO3 可能是恢复骨动力学和防止癌症骨转移的一个有前途的治疗靶点。

非癌症疾病中的TAM受体

除了癌症之外，异常的 TAM 受体信号传导通常是纤维化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。

纤维化

组织纤维化的特征是慢性炎症和组织损伤的导致的细胞外基质（ ECM ）和基质元素的广泛积累。TAM受体家族在纤维化疾病的组织重塑过程中起着关键作用。在肝硬化中，AXL信号传导被激活以诱导SLUG的转录，SLUG是EMT的关键调节因子。此外，AXL与TGF-β相互作用，以SMAD3依赖的方式促进α-平滑肌肌动蛋白（ α-SMA ）、胶原和基质金属蛋白酶（ MMPs ）的沉积。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的病理学多种多样且极其复杂。然而，大多数临床表现与异常免疫复合物和自身抗体的产生有关。自身免疫性疾病会促进慢性炎症反应，导致正常组织的破坏。TAM受体在免疫调节中的一个重要作用是清除凋亡细胞，这主要由MERTK信号驱动。在许多自身免疫性疾病中发现MERTK信号传导的丧失，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症。

髓磷脂是中枢神经系统的关键组成部分，其破坏是多发性硬化症的标志。MERTK在调节小胶质细胞和巨噬细胞的髓鞘吞噬作用中发挥重要作用，小胶质细胞是参与多发性硬化症病理的关键免疫细胞。小胶质细胞活化和随后的髓鞘再形成需要MERTK。考虑到这些发现，激活MERTK是多发性硬化症的一种很有前途的治疗途径，有可能减轻髓鞘吞噬作用，增强碎片清除率，减少神经炎症。

病毒进入

在整个进化过程中，病毒已经获得了躲避先天免疫反应以成功进入宿主的能力。它们的逃避机制之一是病毒粒子能够包裹在包括宿主细胞质膜的脂质双层中，导致病毒吞噬和释放。这些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，进入人类宿主细胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能会在Gla结构域上与GAS6或PROS1形成复合物，从而使它们能够利用所有三种TAM受体进入细胞。

除此机制外，凋亡模拟是包膜病毒以“免疫沉默”方式进入宿主细胞的另一种策略。表达PtdSer的病毒与表达TAM受体的宿主细胞对接，促进内吞吞噬。对接后，病毒还可以通过促进TAM受体介导的TLR信号传导抑制来抑制炎症反应，使其能够逃避免疫监测。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（ SARS-CoV-2 ）通过与血管紧张素转换酶2（ ACE2 ）结合进入宿主细胞。有研究发现，当ACE2水平较低时，GAS6–AXL受体复合物的存在可以增强SARS-CoV-2的感染。因此，破坏GAS6–AXL–PtdSer复合物可能是减轻SARS-CoV-2感染严重程度的一种潜在治疗方法。

TAM受体抑制剂药物的开发

TAM 受体抑制剂在癌症和非癌症疾病的临床前和临床研究中显示出有希望的结果。 强有力的证据表明， TAM 受体抑制剂与标准护理治疗相结合，可以促进抗肿瘤免疫反应，减少炎症，改善对癌症治疗的反应。 随着对 TAM 受体信号传导的日益了解和新药物的开发， TAM 受体抑制剂代表了一种治疗广泛疾病的有前景的方法。

小分子抑制剂

大多数TAM受体抑制剂是化小分子，旨在干扰位于细胞内激酶结构域上的ATP结合部分。针对TAM受体的多种小分子正在临床前和临床开发中。

Bemcentinib （ BGB324 ）是一种处于临床阶段的AXL抑制剂，其与MERTK和TYRO3相比对AXL具有50倍至100倍的选择性。在卵巢癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中验证了Bemcentinib的疗效。Bemcentinib目前是临床开发中最领先的AXL抑制剂之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（ NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558 ）中有多个I/II期临床研究。

RXDX-106 是一种泛TAM抑制剂，具有缓慢的解离速率以提高其效力。RXDX-106对小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤作用。然而，2018年3月开始的RXDX-106的1期研究（ NCT03454243 ）于2019年被申办方终止。

MRX-2843 是一种MERTK抑制剂，其也以高效力抑制FLT3。与前几代化合物相比，MRX-2843显示出改善的口服生物利用度、增强的溶解度、药物代谢和药代动力学特性。在动物模型中，它表现出强大的抗癌活性，并降低了T细胞上PD-1的表达，导致免疫介导的治疗活性。目前其正在进行多项临床试验，以研究在复发/难治性转移性实体瘤（ NCT03510104 ）、多种亚型急性白血病（ NCT04872478、NCT04946890 ）以及与EGFR抑制剂奥西替尼联合治疗NSCLC（ NCT0476219 9）中的疗效。

Sitravatinib （ MGCD516 ）抑制TAM受体家族的所有成员。该分子在肾细胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤功效。Sitravatinib 症在30多项针对各种实体瘤类型的临床试验中进行评估，包括与抗PD-1抗体和化疗的联合治疗（ NCT04921358，NCT05461794 ）。

ONO-7475 是AXL和MERTK的抑制剂。在表达AXL、EGFR突变的NSCLC的临床前模型中，ONO-7475治疗使细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感，导致肿瘤消退和肿瘤生长延迟。然而，在ONO-7475治疗急性白血病患者的临床试验中，招募被终止（ NCT03176277 ）。

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