NDA 代号
| 217639 |
申请人 | Stemline Therapeutics, Inc. |
剂型 | 片剂 |
规格 | 345mg和86mg |
途径 | 口服 |
每日最大剂量 | 345mg |
原研/OTC | 原研 |
拟定适应症 | ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， |
产品描述 | 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 |
联合包装产品信息 | 无 |
包装信息 | Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 |
储存条件 | 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] |
企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。
Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。
本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。
生物药剂审评的重点评估包括（i）拟定的溶出方法和接受标准的充分性，（ii）贯穿整个药物产品开发的桥接，以及（iii）风险评估。
（1）溶出方法和接受标准
下表所示为拟定的溶出方法和修订后的溶出接受标准，被批准用于elacestrant片的放行和稳定性溶出测试。
（2）制剂开发过程中的桥接
与关键临床3期药品相比，拟定的商业Elacestrant片具有不同的配方和不同的生产场地，临床和商业药品之间的桥接是基于关键临床BE研究[RAD1901-116]建立的。
（3）生物药剂学的风险评估
企业说明，elacestrant二盐酸盐是一种BCS 4类药物，具有低溶解度和低渗透率，因为根据Caco-2细胞分析，在较高的pH值（pH 6.8下约为0.01毫克/毫升）和低渗透性（分别为0.17×10-6和100米处为0.89×10-6厘米/s）。申请人提交了不同pH值下的二盐酸二酯药物的溶解度数据（表1）。
Elacestrant 二盐酸盐具有pH依赖性，在拟定的溶出介质（0.01 N HCI，pH 2.0）中观察到最高的平衡溶解度（52.01 mg/mL）。溶解度数据与所述药物的BCS类别一致，在pH值为5.85时溶解度为0.05，pH值为0.01毫克/毫升，而单个400mg剂量的最低溶解度为250毫升中的1.6毫克/毫升。渗透性：在药物浓度为10和100 uM时，吸收（顶端到基底侧）渗透率为0.17和0.89×10-6厘米/秒，在1uM、10um和100uM浓度的Elacestrant 下分别测量分泌（基底向到顶端）渗透率为0.86、0.22和0.61×10-6厘米/秒。在10uM和100uM的Elacestrant浓度 的Caco-2细胞中，流量比分别为1.3和0.7，这表明Elacestrant不是外流转运体的底物，例如P-糖蛋白（P-gp；10至100 uM时的流量比<2）。
Elacestrant 的口服吸收很快（达到最大浓度的时间[最大]<4小时），绝对生物利用度约为10%。根据标签，大约81.5%，剂量不变，在单次口服345mg放射性标记的Elacestrant 后，在尿液中恢复了7.53%的剂量。
拟定的溶出方法参数（表2）是根据Elacestrant片剂的常规QC测试（完整和耐用的溶出和区分力）的适用性来选择的。请参阅药物开发3.2.P.2.2.中总结的溶出方法开发研究。溶出接受标准修订为从XX分钟的Q点至30min的Q点，Q值不变。具体可参考关于在有关片剂硬度控制充分性的意见中。
图1:100mg规格预注册批次19267-142批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线图2:400mg规格预注册批次19267-279批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线「解读」Elacestrant是一种溶解度pH值依赖型化合物，在酸性pH1.2-4.5，溶解度比较大，在pH5.8时溶解度急剧降低，同时体外渗透性研究表明，其渗透性较低，因此，Elacestrant可归类为BCS 4类化合物。针对难溶化合物，其溶出方法开发通常情况下，需要找到一定区分力的方法，用于区分制剂参数变化或者原料药粒度变化得到的制剂。企业拟定的溶出方法得到了FDA的同意，接受标准Q值也得到了同意，只是Q值时间点被FDA要求设定在30分钟。理由是根据企业展示的关于压片压力参数改变得到的边界批次，其中400mg规格在高、中压力下的批次，30分钟小于等于80%，100同规格在高压力下的批次，30分钟小于80%，推测企业在NDA拟定标准时，Q点的时间应在35分钟或者40分钟，Q值为80%。但FDA参考企业的边界批次数据，要求企业的Q点时间收严为30分钟，其它不变。另外企业拟定的溶出介质是0.01NHCl，pH2左右。可以看出，FDA没有强性要求溶出方法的pH值定在1.2，4.5，或者6.8，而是认可了企业提供的溶出方法开发数据。
13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容
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15、药品注册检验难点与建议
迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。 受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。
