哈喽各位小伙伴们好呀，今天小编和大家一起学习
2025
年
2
月
28
日
发表在
Cancer Letters
（
IF
：
9.1
）
上的综述
Nervous system in colorectal cancer
。
为什么小编说肿瘤和神经之间是一段孽缘呢？在结直肠癌等肿瘤的发展中，神经系统不仅通过分泌神经递质直接促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，还通过调控肿瘤微环境中的免疫、炎症和代谢状态，加速肿瘤进程。同时，肿瘤细胞分泌的生长因子可以吸引和激活神经细胞，甚至导致神经新生和外周神经侵犯，形成恶性循环。
这种相互依赖和互促的关系，犹如一段孽缘，使得神经系统与肿瘤之间形成了难以切割的联系，也为寻找新的治疗靶点提供了思路。
1、
CRC
和外周神经系统
外周神经系统包括大脑和脊髓以外的所有神经。它主要分为躯体神经系统和自主神经系统
(ANS)
，它们将
CNS
与身体的其他部分连接起来。
1
.
1
躯体神经系统和
CRC
躯体神经系统（
SNS
）主要调节自愿运动功能，在
CRC
中，主要与癌症相关的慢性疼痛有关。超过
70%
的
CRC
患者会经历慢性疼痛，这种疼痛来源于神经损伤、炎症和肿瘤直接侵入躯体神经。疼痛的加剧由神经递质如谷氨酸和物质
P
（
SP
）引发。神经阻滞疗法（如舌咽神经阻滞、外周神经阻滞）可有效缓解癌症疼痛。此外，化疗引起的外周神经病变（
CIPN
）是常见并发症，导致持久的疼痛和运动功能障碍。了解
SNS
在
CRC
中的作用对改进疼痛管理和提升患者生活质量至关重要。
1
.2
自主神经系统和
CRC
自主神经系统（
ANS
）由交感神经系统（
SNS
）和副交感神经系统（
PSNS
）组成，在
CRC
中调节肿瘤微环境。
SNS
通过分泌去甲肾上腺素、肾上腺素等促进肿瘤的增殖和转移。去甲肾上腺素激活
CREB1-APC-Wnt/β-catenin
通路，促进
CRC
细胞生长。副交感神经系统通过乙酰胆碱与肿瘤细胞和免疫细胞作用，具有双重作用，在不同肿瘤类型中可能促进或抑制肿瘤进展。研究表明，副交感神经切除可抑制
CRC
的发生和发展，提示其在治疗中的潜力。
图
1.
自主神经系统在
CRC
中的作用机制
1.3
Schwann
细胞和
CRC
Schwann
细胞是外周神经系统中的胶质细胞，负责神经的发育和修复。在
CRC
中，
Schwann
细胞参与肿瘤的进展和外周神经侵犯（
PNI
）。肿瘤细胞分泌神经生长因子（
NGF
），激活
Schwann
细胞并促进神经生长。
Schwann
细胞通过分泌细胞因子如
IL-6
和趋化因子如
CCL2
，促进肿瘤细胞的迁移和入侵。肿瘤细胞与
Schwann
细胞之间的双向作用推动了肿瘤进展。靶向
Schwann
细胞可能为
CRC
治疗提供新的策略，特别是在控制肿瘤扩散和免疫微环境方面。
2、
CRC
和肠神经系统
肠神经系统（
ENS
）位于人类消化道，独立调节肠道的运动、分泌和免疫功能，因而被称为
“
第二大脑
”
。其主要由梅斯纳神经丛和奥尔巴赫神经丛组成，控制消化道平滑肌、腺体和血管的活动
。
2
.
1
肠神经系统的结构与功能及
CRC
中的作用
肠神经系统（
ENS
）被誉为
“
第二大脑
”
，独立调控胃肠运动、分泌和免疫功能。
ENS
主要由肠壁内的神经丛（如梅斯纳神经丛和奥尔巴赫神经丛）、多种神经元（包括本体感觉神经、运动神经和中间神经）以及大量肠神经胶质细胞构成。在
CRC
中，
ENS
与肿瘤细胞密切相互作用，通过调节局部神经信号和微环境，影响肿瘤生长和转移。此外，
ENS
与中枢神经系统及肠道菌群共同构成三方调控轴，对维持肠道稳态及癌症进程具有重要意义。
2.2
神经递质、神经肽与肠道微生态的调控
ENS
内分泌的神经递质和神经肽，如乙酰胆碱、
5-
羟色胺（
5-HT
）和血管活性肠肽（
VIP
），在调节胃肠功能中发挥关键作用。在
CRC
中，这些分子不仅直接影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，还通过调控肠道微生态产生间接效应。肠道菌群的失衡可能扰乱
ENS
功能，加剧局部炎症，进而促进癌症发展。例如，
5-HT
通过激活
Wnt/β-catenin
信号通路，参与癌细胞自我更新。整体来看，神经递质与肠道微生态之间的复杂互作为
CRC
的发生和进展提供了新的调控机制。
2.3
肠神经胶质细胞、炎症免疫及
CRC
对
ENS
的反馈影响
肠神经胶质细胞（
EGCs
）在
ENS
中起到支持和保护神经元的作用，同时通过分泌如
PGE2
、
S100B
等细胞因子，调控局部免疫和炎症状态。在
CRC
发展过程中，
EGCs
在肿瘤区域内呈现高密度分布，能够促进癌症干细胞扩增和调节肿瘤相关巨噬细胞，从而参与肿瘤进程。与此同时，肿瘤侵袭可能破坏
ENS
结构，导致神经元减少和功能障碍，进而加剧局部炎症和肠道功能失调。这种双向调控表明，
ENS
及其胶质细胞在
CRC
中的作用具有重要的病理学意义，也为治疗提供了潜在的新靶点。
2
.4
炎症与免疫调控
ENS
通过释放神经递质和神经肽，调节局部免疫细胞的功能和炎症反应。在
CRC
中，
ENS
与免疫系统的交叉调控显得尤为关键。神经分子可抑制或激活免疫细胞，影响细胞因子的分泌，从而调节肿瘤微环境。此神经
—
免疫相互作用在维持肠道稳态和调控癌症进程中起重要作用，为治疗提供新思路。
2
.5 CRC
对
ENS
的反馈影响
随着
CRC
进展，肿瘤细胞可能侵入
ENS
结构，破坏神经丛，导致特定神经元数量减少和功能障碍。肿瘤对
ENS
的破坏会引发局部炎症和肠道功能失调，反过来进一步促进肿瘤生长和转移。这种双向影响揭示了
CRC
与
ENS
之间复杂的相互作用，为探索新的治疗靶点提供了依据。
图
2.
肠神经系统在
CRC
中的调控作用
3、
CRC
和中枢神经系统
中枢神经系统（
CNS
）由大脑和脊髓组成，通过颅神经和脊神经与外周神经系统（
PNS
）连接，负责信息整合、运动控制及记忆形成。由于恶性肿瘤是系统性疾病，
CNS
在
CRC
进展中发挥多层次的调控作用。
3
.1
应激与神经内分泌调控
中枢神经系统（
CNS
）通过下丘脑
-
垂体
-
肾上腺轴（
HPA
轴）和交感
-
肾上腺髓质系统（
SAS
）调控应激反应。急性应激短期内可增强免疫反应，而慢性应激则会促进免疫抑制，加速肿瘤进展。在
CRC
中，慢性应激导致皮质醇、去甲肾上腺素等水平升高，激活
STAT3
、
β-
肾上腺素受体（
β-ARs
）等信号通路，促进肿瘤生长、转移和化疗耐受。此外，压力激素还能改变肿瘤微环境，影响免疫细胞功能，导致癌细胞逃避免疫监视，增加癌症恶化的风险。
3
.2
肠
—
脑轴
肠
—
脑轴（
GBA
）是
CNS
与肠神经系统（
ENS
）及肠道菌群之间的双向通信通路。中枢神经系统可通过
ANS
和
HPA
轴影响肠道功能，而肠道微生物代谢产物（如短链脂肪酸）可逆向影响大脑。在
CRC
中，
GBA
失衡可能导致肠道菌群紊乱，进而影响
ENS
、免疫系统及炎症状态，加速肿瘤发展。此外，
GBA
的改变还可能影响
CRC
患者的认知功能、焦虑和抑郁状态，影响治疗效果和生活质量。
3
.3
情绪状态
CRC
患者常伴随焦虑、抑郁等负面情绪，这些情绪可通过
HPA
轴和
SNS
影响癌症进展。研究表明，抑郁与癌症发生率升高、治疗依从性降低及生存率下降密切相关。慢性压力可增强谷氨酸信号通路，影响前额叶皮层、杏仁核和海马区的神经活动，并促进癌细胞增殖。此外，生理节律紊乱（如昼夜节律失调）也可能通过影响神经递质和免疫功能，加速
CRC
进展。因此，心理干预可能成为
CRC
综合治疗的重要补充策略。
3
.4 CRC
对中枢神经系统的影响
CRC
不仅受
CNS
调控，还可能通过分泌细胞因子、代谢产物等影响
CNS
功能。
CRC
患者常表现出认知能力下降和神经炎症增加，这可能与肿瘤释放的炎性因子（如
IL-6
、
TNF-α
）及
HPA
轴过度激活相关。此外，
CRC
细胞可能通过影响交感神经，促进肿瘤进展，并加速癌症相关疲劳（
CRF
）的发生。这种双向作用表明，
CRC
不仅是局部疾病，还可引起全身性神经系统变化，为
CRC
的综合治疗提供了新的研究方向。
图
3. CRC
和中枢神经系统
小编总结
CRC
与神经系统之间的相互作用十分复杂，包括
CRC
细胞与神经系统各组成部分的双向交流。神经系统的复杂性以及伦理限制使得肿瘤神经科学研究面临挑战。通过跨学科合作和先进技术的应用，未来对
CRC
与神经系统的研究可能提供重要信息，并促进新型治疗策略的开发。
