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Dev Cell | 王宇浩/陈佳欣/宋章法团队揭示肠道菌群限制结肠直肠肿瘤进展的新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-04 09:31

正文

肠道菌群是影响结直肠癌（CRC）发生发展的关键因素，其失调被广泛认为与肠道炎症的发生及CRC风险的增加密切相关。因此，在临床实践中，抗生素常被用来缓解结肠炎症状并减缓与结肠炎相关的CRC进展。然而，抗生素在CRC治疗中的应用却是一把双刃剑。大量人群研究表明，广谱抗生素的使用与CRC风险的增加存在相关性，这提示完整的肠道菌群对CRC的发生具有普遍的保护作用。然而，肠道菌群如何发挥抗肿瘤作用的分子机制仍有待深入研究。

2025年1月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员团队联合浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员及浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授，在Developmental Cell杂志上发表了题为 Gut microbiota protect against colorectal tumorigenesis through lncRNA Snhg9 的研究论文。该研究证实，在低水平肠道炎症条件下，肠道菌群具有限制结直肠肿瘤进展的作用，并首次揭示了lncRNA Snhg9在介导肠道菌群抗肿瘤过程中发挥的关键作用。

以往的研究表明，在高浓度葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的重度结肠炎症小鼠模型中，使用抗生素可有效缓解结肠炎症，并减缓氧化偶氮甲烷 (AOM) 诱导的CRC进展。然而，当研究团队在小鼠模型中采用AOM联合低浓度DSS诱导结直肠肿瘤时，抗生素的使用却显著加速了CRC的进展。这一发现表明，在低水平肠道炎症条件下，完整的肠道菌群具有保护肠道并限制CRC发生的重要作用。

随后，研究团队进一步探索了肠道菌群限制CRC进展的分子机制，发现这一作用主要由肠道上皮细胞中lncRNA Snhg9介导。在肠道上皮细胞中，Snhg9的表达受肠道中白细胞介素22（IL-22）水平的负向调控。当使用抗生素导致菌群缺失时，肠道固有层中的3型先天免疫细胞（ILC3）数量减少，IL-22分泌水平降低，从而引起Snhg9表达显著升高。在此条件下，Snhg9通过竞争性结合细胞周期和凋亡调节因子2（CCAR2），促使去乙酰化酶SIRT1从CCAR2-SIRT1复合体中释放，并激活其去乙酰化酶活性。活化的SIRT1对肿瘤抑制因子p53进行去乙酰化修饰，抑制其活性，从而导致肿瘤增殖水平显著升高。因此，在完整肠道菌群存在的情况下，Snhg9表达受到抑制，有效限制了CRC的进展。

此外，研究团队还发现，人源SNHG9与鼠源Snhg9在功能上具有高度保守性。尽管两者的序列相似性较低，但均通过相同的机制促进肿瘤生长。以上发现不仅为临床上靶向SNHG9或通过调控肠道菌群进行CRC干预治疗提供了重要理论依据，也为合理使用抗生素以避免潜在肿瘤风险提供了新的科学证据，同时拓展了非编码RNA在跨物种功能研究及肿瘤治疗中的应用前景。