在过去的几年里，肿瘤免疫治疗和靶向治疗领域取得了显著进展，成为癌症治疗的前沿领域。2024年，随着新的研究成果和临床试验的落地，这些治疗方法正在不断演化，为患者带来新的希望。免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、以及新的靶向药物相继问世，改变了传统肿瘤治疗的格局。特别是在对抗难治性肿瘤和提高患者生存率方面，这些新疗法展现出强大的潜力。
本期小编总结2024年度肿瘤免疫治疗和靶向治疗领域的一系列革命性突破高分代表性文章，包括关键的临床试验结果、创新的药物研发、以及个性化治疗的新策略。这些研究不仅为我们揭示了肿瘤生物学的复杂性，也为临床实践提供了新的方向。
多组学+不同免疫治疗测序的响应机制
5+肿瘤不同免疫治疗响应-多组学一致性调控特点
01 Pei Wang 和 Francesca Petralia 团队在 Cell 期刊上发表的论文标题为“Pan-cancerproteogenomics characterization of tumor immunity”，IF为66.85，该研究全面分析了10种癌症的1,000多个肿瘤样本的蛋白质组图谱以及匹配的基因组、表观基因组和转录组图谱，以全面表征这些肿瘤的免疫状况。
研究亮点：
①通过整合多组学数据，识别出跨越多种癌症类型的免疫亚型。
②发现DNA变异与免疫亚型之间的关联，为个性化治疗提供新思路。
③利用磷酸化蛋白质组学数据，揭示了与免疫亚型相关的激酶活性，为免疫治疗提供潜在靶点。
④结合数字病理学图像分析，展示了与免疫亚型相关的淋巴细胞浸润模式。
论文标题：“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity”，IF为27.7，该研究报道了肿瘤来源的脂质代谢物溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）可通过其受体GPR34抑制ILC1s的抗肿瘤活性，而拮抗GPR34受体可以诱导强效的ILC1s介导的抗肿瘤免疫从而抑制肝癌、结直肠癌等实体肿瘤生长。
研究亮点：
①揭示了GPR34在ILC1s上的特异性表达及其在抗肿瘤免疫中的关键作用。
②发现LysoPS通过GPR34抑制ILC1s的活性，为肿瘤免疫逃逸提供了新的机制。
③证明了通过遗传或药理学手段阻断GPR34可以增强ILC1s的抗肿瘤活性，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
④强调了ILC1s在肿瘤免疫监视中的潜在重要性，并为开发新的免疫治疗手段提供了理论基础。
03 张泽民院士团队在《Cancer Cell》和《Nature Cancer》发表的研究论文标题：“Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in colorectal cancer和Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms”IF分别为48.4和23.5。
研究内容1：
揭示了在PD-1阻断免疫疗法下，结直肠癌（CRC）患者肿瘤微环境中耗竭T细胞（Tex）和肿瘤反应性样CD8+T细胞（Ttr-like）与治疗效果的正相关性，并识别了一种罕见的肿瘤特异性内皮细胞亚群，具有T细胞招募潜力。
研究亮点1：
①提供了人类结直肠癌在PD-1阻断下的全面跨组织单细胞图谱。
②揭示了与治疗反应相关的局部肿瘤微环境中协调的细胞程序。
③发现基线Ttr-like细胞浸润与优越的治疗反应相关。
④血液循环中Ttr-like细胞水平的增加与治疗效果的提高相关。
研究内容2：
这篇文章通过整合约200名捐赠者的人类结直肠癌（CRC）单细胞转录组数据，全面描述了肿瘤微环境（TME）与非癌组织相比的转录重构，并识别了一个罕见的肿瘤特异性内皮细胞亚群，具有招募T细胞的潜力。研究者能够根据TME的异质性对患者进行分层，揭示了癌症细胞利用不同免疫逃逸机制的TME亚型。此外，通过将单细胞转录分析与全基因组关联研究中识别的风险基因关联起来，研究确定了基质细胞是CRC遗传易感性的主要效应细胞类型。
研究亮点2：
①建立了一个全面的人类结直肠癌单细胞图谱，覆盖了从健康志愿者到慢性炎症和癌症患者的样本。
②识别了与T细胞招募相关的罕见肿瘤特异性内皮细胞亚群。
③通过单细胞水平的分析，揭示了不同患者群体中肿瘤细胞利用的多种免疫逃逸机制。
④确定了基质细胞在CRC遗传易感性中的主要作用。
04 山东大学第二医院苑辉卿教授团队与山东大学药学院娄红祥教授团队合作的研究发表在《Science Advances》论文标题：“Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy”IF为11.7，该研究成果表明靶向抑制VPS18可以调控PD-L1内体循环，增强肿瘤免疫治疗的效果。
研究亮点：
①揭示了VPS18/11在PD-L1调控中的关键作用，为免疫治疗提供了新的分子靶点。
②发现RDN通过靶向VPS18，增强T细胞毒性，为免疫治疗提供了新的策略。
③证明了RDN与抗CTLA-4抗体联合治疗在多种肿瘤模型中的协同效应，尤其是在药物抵抗性肿瘤中。
05 北京大学肿瘤医院李囡教授、杨志教授/基础医学院刘昭飞教授团队合作研究发表在《Nature Communications》论文标题：“68 Ga-grazytracer PET for noninvasive assessment of response to immunotherapy in solid tumors and lymphomas: a phase 1/2 clinical trial”IF为14.7，该文章研究了颗粒酶B靶向68Ga-grazytracer探针PET显像用于肿瘤免疫治疗疗效评估，颗粒酶B作为免疫应答中最主要的效应分子之一，存在于细胞毒性T淋巴细胞所释放的细胞颗粒中，可以进入肿瘤细胞介导细胞凋亡，是细胞杀伤的标志性分子。
研究亮点：
①首次在人体中使用68Ga-grazytracer PET成像技术，成功可视化了CD8+ T细胞的效应功能。
②68Ga-grazytracer PET在预测免疫疗法反应方面显示出比传统影像学方法更高的准确性。
③该研究为非侵入性评估免疫疗法效果提供了新的工具，有助于改善患者的治疗分层和治疗计划。
随着2024年肿瘤免疫治疗和靶向治疗领域的研究不断深入，我们看到了前所未有的希望与可能性。新一代免疫疗法和靶向药物正在改变癌症的治疗模式，让许多患者在面对困扰已久的疾病时，重燃生存的希望。这些研究不仅为临床提供了新的治疗选择，也为基础科学提供了丰富的理论支持，推动了癌症治疗的整体进步。
多组学+不同免疫治疗测序的响应机制
5+肿瘤不同免疫治疗响应-多组学一致性调控特点
