Nat Rev Cancer丨前列腺癌的PSMA表达、调控和异质性分析

前列腺是由上皮组织和纤维肌肉基质组成的外分泌腺（图1）。在微观层面上，PSMA主要在腔上皮的分泌细胞中表达，尤其是在AR阳性的腔上皮细胞中；而基质细胞和少量神经内分泌细胞几乎不表达PSMA。尽管PSMA不在正常血管的内皮细胞中表达，但在多种实体肿瘤的血管生成过程中可以上调，包括乳腺癌、肾癌和前列腺癌等。

图1 前列腺腔上皮中的PSMA表达

通过放射性标记，PSMA-PET/CT可将PSMA表达可视化。但应注意，PSMA假阳性可能出现于软组织病变、异常血管增生、创伤或胸腺瘤等。此外，良性前列腺病变中的PSMA，特别是良性前列腺增生和前列腺上皮内瘤变，需要进一步分析。而通过对PSMA-PET/CT成像进行仔细分析，可提高诊断精度。同时，目前也正在开发多种PSMA放射性配体疗法，如表1所示。

表1 基于GUL的PSMA放射性配体

对PSMA阳性和同质性的界定，对于筛选合适患者进行PSMA靶向治疗至关重要。研究表明，超过95%的原发性前列腺癌具有中高水平的PSMA表达，但这种PSMA高表达情况仅存在于71%的CRPC患者，而神经内分泌型前列腺癌（NEPC）患者中的比例则下降至32%（图2）。

图2 前列腺癌发展过程中的PSMA表达抑制分析

目前尚无统一的免疫组织化学（IHC）评分系统，临床上主要依赖PSMA-PET成像确定PSMA阳性状态。PSMA-PET/CT图像基于miTNM分类系统中的miPSMA评分（图3），即按照与血液、肝脏和腮腺的摄取量对比进行分级，miPSMA评分为2和3的肿瘤被认为适合PSMA-RLT治疗。

图3 确定PSMA阳性对于选择合适患者至关重要

在PET成像领域，放射性示踪剂的摄取量使用标准摄取值（SUV）进行半定量评估，不同研究使用的SUV标准不同。此外，骨转移在前列腺癌中很常见，SUV _max 比值大于2.2通常用于区分恶性和良性病灶。神经内分泌型前列腺癌（NEPC）通常PSMA表达较低，因此在成像中挑战较大，不同的前列腺癌组织学变异也可能影响成像特征。

PSMA阴性病灶无法保留PSMA放射性配体，因此PSMA阴性或同时存在PSMA阳性和阴性病灶的患者通常被排除在PSMA-RLT试验之外。虽然基于PSMA-PET识别PSMA阴性病灶的概念较为简单，但实际操作较为复杂，miPSMA评分为0的病灶可能难以识别。为了增强检测，部分试验使用氟脱氧葡萄糖（FDG）PET作为辅助影像方法，因为其可进一步增强筛选精确程度。此外，也有试验数据表明，放射组学与转录组学结果相符，显示RNA-seq数据具有分析PSMA调控的潜力。

最新数据显示，PSMA阳性患者且SUV _mean 高于10时，177Lu-PSMA-617治疗出现缓解的几率更高。SUV _mean 用于衡量PSMA异质性，包括细胞、肿瘤、患者个体、空间和时间维度差异（图4）。肿瘤异质性通常是指在原发或转移性肿瘤中存在不同的细胞群，这些细胞具有不同的遗传和表型特征。PSMA的异质性可以通过免疫染色和单细胞RNA测序显示，细胞和肿瘤层面均存在PSMA表达的范围差异。2023年一项研究对52例患者的339个CRPC样本的PSMA表达进行了分类，发现存在低/阴性、异质性和均匀高表达三种模式，部分NEPC亚群也存在PSMA高表达。PSMA在CRPC中表达的谱系内时间异质性也很明显，如雄激素剥夺疗法和AR抑制剂（如恩扎卢胺）可提高AR+肿瘤的PSMA表达水平，表明CRPC在不同时间PSMA异质性的细微差别。