主要观点总结
本文介绍了日本北野医院口腔科主任高桥克和研究团队关于牙齿再生药物的研究。研究团队发现通过注射一种名为USAG-1蛋白靶向抗体的药物，可以让小鼠和雪貂长出新的牙齿。目前该研究正在进行临床试验，以评估该药物在人体中的安全性。尽管这一发现具有里程碑式的意义，但仍需要经过科学验证和临床试验才能确定其安全性和有效性。同时，牙齿再生的临床需求可能并不像想象中那么大，新治疗方法的性价比和复诊次数也是患者关注的重点。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
牙齿再生一直是口腔领域的研究热门，如何让缺牙的患者重新长出牙齿是研究的重点。
关键观点2: 研究内容
日本北野医院口腔科研究团队发现，通过注射USAG-1蛋白靶向抗体，可以让小鼠和雪貂长出新的牙齿。该药物的作用机制是解除对BMP和Wnt信号通路的限制，诱导新牙生长。
关键观点3: 目前进展
研究团队已经进行了动物实验，并正在开展临床试验，以评估该药物在人体中的安全性。但是，人类牙齿的发育周期和调控机制与小鼠或雪貂存在显著差异，动物实验的结果不能直接应用于人类。
关键观点4: 存在的问题
该药物的安全性仍需长时间、大规模的临床试验来验证。同时，如何保证新牙长在正确的部位也是需要考虑的问题。此外，牙齿再生的临床需求可能并不像想象中那么大，新治疗方法的性价比和复诊次数也是患者关注的重点。
关键观点5: 其他治疗方式
除了日本团队的研究，还有其他一些方式可能可以实现牙齿再生或牙齿局部组织再生，如干细胞再生技术和矿物质再生等。
正文
听上去匪夷所思的结论，来自于最近的一项研究：只需注射一种蛋白抗体，就能让小鼠和雪貂长出新的牙齿。除了动物研究，这个团队还在今年 9 月正式开启了 1 期临床试验。研究团队表示：「希望最早能在 2030 年推出这一药物。它将改变患者的命运。」[1]今年 5 月，日本北野医院口腔科主任高桥克（Katsu Takahashi）和研究团队举行新闻发布会表示，将在今年 9 月正式开启全球首个「牙齿再生药物」临床试验。[2]其中的「牙齿再生药物」，指的是 USAG-1 蛋白靶向抗体。USAG-1 蛋白是一种骨形态发生蛋白（BMP）的抑制剂，2006 年时被发现可以促进肾小管损伤。为了进一步了解这个蛋白的功能，研究人员们建立了「USAG-1 蛋白缺陷小鼠」作为肾脏疾病研究的动物模型。[3]2007 年，高桥克团队在实验中偶然发现，USAG-1 蛋白缺陷小鼠长出了比正常数量更多的牙齿。此后几年，团队逐步探明了 USAG-1 蛋白在牙齿生长过程的作用——BMP 和 Wnt 信号通路可以促进牙齿发育和再生，USAG-1 蛋白对这两个通路有抑制作用。通过阻断（抗体、基因敲除等方式）USAG-1 蛋白的「抑制作用」，就能诱导新牙生长。[4]首先是利用小鼠模型验证 USAG-1 抗体对「先天性缺牙」的作用。对小鼠进行单次、全身性的 USAG-1 靶向抗体注射给药后，「先天牙齿缺陷」模型小鼠的缺牙处长出了新牙，原本有牙的位置还长出了「多生牙」。[6]之后又利用雪貂模型验证 USAG-1 抗体对「第三牙列」的诱导作用。一般认为，人类和雪貂等动物属于「双齿动物」，一生会有 2 副牙齿：乳牙和恒牙。但有研究发现，可能还存在「第三牙列」。当恒牙（第二牙列）正在发育时，第三牙列也开始发育，不过随着恒牙逐渐发育成熟，第三牙列会发生细胞凋亡、逐渐退化。[7]向雪貂体内注射 USAG-1 靶向抗体后，雪貂的上颌门牙处成功长出了 1 颗新牙。不过让雪貂长出牙所需要的 USAG-1 抗体浓度是相对于小鼠浓度的 5 倍，注射次数也增加到了 3 次。[6]除此之外，上述的动物实验均表明，药物对动物没有产生任何副作用。基于这些动物实验的阳性结果，研究团队决定在今年 9 月至 2025 年 8 月进行 1 期临床试验，主要目的是为了评估 USAG-1 抗体药物在人体中的安全性。试验共招募 30 名年龄 30～64 岁、至少缺 1 颗后牙的男性。高桥克表示，如果 1 期临床顺利，下一阶段将对 2～7 岁的先天性牙齿缺陷患者（出生时至少有 4 颗牙齿缺失）进行药物治疗试验。[2]只需要打针就能长出新牙，如果真的能实现，那么对于口腔医学、乃至整个医学领域来说，都是一次里程碑式的进步。有网友甚至将这一些列研究评价为「诺贝尔奖级别」。首先，人类牙齿的发育周期和调控机制与小鼠或雪貂存在显著差异。香港大学牙髓科张成飞教授在接受媒体采访时就表示：「虽然他们的方法具有创新性和潜力，但在动物身上观察到的结果并不能直接适用于人类。即使外表美观，这些『新牙』是否能在功能上与真正的牙齿保持一致，还有很多问题需要解决。」[1]人类牙齿的生成不仅需要牙胚，还需要牙周组织（牙龈、牙槽骨）和神经血管网络的协调参与。动物模型中再生的牙齿是否能在人体中形成完整的牙周支持结构，并整合到口腔生态系统中，确实还需要后续的临床试验进行验证。USAG-1 抗体的作用方式是解除对 BMP 和 Wnt 信号通路的限制，但这些信号通路并不仅仅存在于牙齿生成过程，还广泛参与了多个组织器官的发育和再生。从小鼠实验和雪貂实验的对比中已经能看出，想要成功诱导「第三牙列」，需要更大剂量、更长周期的药物使用。Wnt 信号通路是调节发育和干细胞的关键级联之一，也与癌症密切相关，图源：参考资料 9对于人体来说，想要达到理想的治疗效果，很可能需要更大量、更长期的 USAG-1 抗体使用，那么是否可能会引起骨骼异常、免疫反应甚至肿瘤风险？目前正在进行的 1 期临床就旨在回答安全性问题，但仅持续 1 年的试验周期，是否能得出令人信服的结论还有待商榷。即使安全性有保障、在人体中也能长出新牙，那么新的问题又来了：注射用药，如何保证长在正确的部位？对于这个问题，高桥克在接受采访时表示：「将通过局部注射的方式来控制作用范围。如果新牙长错地方，可以通过正畸或移植来移动。」[1]实际上，如何让缺牙的患者重新长出牙齿，一直以来都是口腔领域的研究热门。除了日本团队的研究，还有其他一些方式可能可以实现牙齿再生或牙齿局部组织再生。除此之外，还可以通过「矿物质再生」来修复受损的牙釉质。2019 年，浙江大学医学院一团队制作了一种含有磷酸钙的凝胶，将凝胶涂抹在受损的牙齿上，48 小时内就会永久性地形成一层厚达 3 微米的新牙釉质。研究人员介绍：「新再生的牙釉质具有与天然牙釉质相同的结构和相似的机械性能。」[10]无论是全牙再生还是局部组织再生，虽然研究一片火热，临床治疗却还是老三样：补牙、种牙、戴假牙。一方面，医学诊疗的改变不只是新旧更替，更是迭代复用和一次次科学的验证。一种药物从研发到上市往往要经历基础研究、临床前研究，以及长时间、大规模的 I 期、II 期、III 期临床试验，因此相对于研究，临床应用往往有较大的「滞后性」。另一方面，牙齿再生的临床需求，可能并没有想象中那么大。一位北京的口腔医生就表示：「门诊碰到过不少先天缺牙或者后期牙齿脱落的患者。不同于其他组织器官，单纯缺一两颗牙齿，对患者的日常生活影响还是挺有限的。」同时她也提到，性价比和复诊次数也是患者们日常就诊时关注的重点。「患者们更倾向于选择那些『只需要来一次』的治疗方式。价格就更不用说了，如果新治疗的成本很高，即使有很多好处，也可能只有少部分患者会选。」致谢：本文经 浙江大学医学院附属口腔医院 丁佩惠 副主任医师 专业审核[1]https://www.france24.com/en/live-news/20241213-japanese-researchers-test-pioneering-drug-to-regrow-teeth[2]https://mainichi.jp/english/articles/20240503/p2a/00m/0sc/012000c[3]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1307562[4]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320423000044[5]https://www.medboundtimes.com/dentistry/tooth-regrowth-a-game-changer-for-dentistry[6]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf1798[7]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7461317[8]https://en.wikipedia.org/wiki/Human_tooth_development[9]https://www.nature.com/articles/onc2016304[10]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aaw9569丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。
