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心血管领域

世界高血压日｜蒋雄京：直面过去、正视未来——环形多电极消融导管或能解决SYMPLICITY HTN-3试验遗留问题

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2017-05-17 23:18

正文

RDN研究历程回顾

高血压作为最常见的慢性疾病之一，2000年在全球范围内成人患病率约达26.4%，预计到2025年会上升到29.2%^[1]。由于高血压会引发一系列严重的心血管临床事件，因此降压达标非常重要。顽固性高血压（resistant hypertension, RH）定义为在改善生活方式的基础上，合理联合应用了3种或3种以上足量降压药物（包括利尿剂）治疗1月以上，血压仍未达标，或服用4种或4种以上降压药物血压才能达标。据估计顽固性高血压大约占在整个高血压人群的10-15%^[2]，考虑到RH难以用药物控制，所以其治疗一直以来都是高血压领域的一大挑战。

因为“顽固性高血压”是至今难以用药物控制的高血压，所以大家一直在寻找解决办法。20世纪40年代时，高血压治疗药物选择很有限，曾采用外科手术方式切除内脏交感神经节，这对血压控制和降低高血压相关的死亡确实有效。随着各类降压药物的研发上市，这种有严重副作用的手术方式逐渐被舍弃。然而，“顽固性高血压”并没有消失，仍需要解决办法。上世纪70年代开始，研究者在大鼠、猪、兔、狗等动物体内进行多种高血压模型的去肾交感神经试验，证实了去肾交感神经治疗可以显著降低血压。RDN基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是顽固性高血压中所起的作用。

2007年，澳大利亚实施了首例人体RDN，随后在欧洲和澳大利亚等地区连续完成了两项临床试验，即SYMPLICITY HTN-1和HTN-2。试验结果证实，接受这项微创手术的顽固性高血压患者的收缩压与舒张压明显下降，而且在连续3年随访中没有出现明显的不良反应与并发症。更为重要的是，没有发现血压有明显反弹^[3-6]。正当大家认为这项革命性技术将在全球迅速推广的时候，由美国食品与药物管理局组织的一项在美国本土进行的临床研究SYMPLICITY HTN-3，却传来了令整个学术界震惊的消息。SYMPLICITY HTN-3共入选了535例顽固性高血压患者，2:1随机分为RDN治疗组或假手术组（只做肾动脉造影检查）。对两组患者的动态血压随访6个月后发现，RDN治疗组和假手术组患者的收缩压分别下降了14 mm Hg和12mm Hg左右，两组间无明显差异。试验结果虽然再次验证了这项手术的安全性，但却否定了其在顽固性高血压患者中的降压疗效^[7]。此后，国内外开始停止RDN临床试验，很多厂商放弃了RDN治疗仪器的研发。有些学者认为，SYMPLICITY HTN-3研究结果终结了RDN治疗顽固性高血压的前景。

RDN的现状与争论

RDN的前景果真如此吗？目前RDN临床研究（包括SYMPLICITY HTN-3研究）存在的最关键缺陷是，至今仍未找到准确评估肾交感神经兴奋性的方法，因此我们既无法确定患者的顽固性高血压与肾交感神经兴奋相关，也无法确定RDN技术上是否成功。在这种情况下，目前国际在RDN治疗顽固性高血压病例的入选标准中，没有一项针对肾交感神经过度兴奋，也无RDN技术成功的明确标准。目前推荐的射频参数——每个治疗点8W/2min——来自不到1岁的正常猪或狗的RDN研究，人体的肾神经是否能被8W/2min的射频能量阻断，尚无合适的技术能证实。由于伦理问题，也无法获得肾动脉病理切片，因此针对中老年高血压患者去肾神经治疗需要的射频参数并不清楚。基于这些目前难以克服的关键性不确定因素，SYMPLICITY HTN-3研究要得出准确的结论是难以想象的，那它凭什么终结RDN治疗顽固性高血压的前景？

此外，我们可以列举一些细节问题，看这项研究还存在哪些不足：（1）参加SYMPLICITY HTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在顽固性高血压筛选，尤其是交感神经兴奋性检查方面可能存在很大缺陷；（2）该试验535例患者来自87个中心，在5年研究期间，每家中心开展的RDN手术实际不足5例，即每个中心年均不足1例，这样的手术量是否能确保手术质量？（3）该研究使用的SYMPLICITY导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但仍存在一些不足，例如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，如肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融；（4）射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血压患者肾动脉壁增厚、斑块和纤维化较重，可能难以损伤深部的交感神经。诸如此类问题，SYMPLICITY HTN-3研究未能给出令人信服的合理解释。最关键的一点是，SYMPLICITY HTN-3研究无法确认RDN组肾神经是否被有效阻断，那试问如何确定RDN能否降血压？

目前，大家对RDN治疗顽固性高血压持正反两种态度。

反对者认为：①高血压的发病机制十分复杂，受神经、肾脏、激素等多种因素影响，肾交感神经在高血压发病机制中占多大比重？肾交感神经兴奋度如何去评估？单纯地通过消融肾交感神经能否达到控制血压的目的？这些问题临床上还没有合适的方法解决，将RDN用于RH的治疗有点操之过急^[8]。②SYMPLICITY HTN-3试验论证强度高，设计合理，相比于SYMPLICITY HTN-1、2试验其结果可信度更高。③按目前的入选标准，适合RDN的患者很少。RH虽然占到高血压人群的10%左右，但去除那些不符合RDN标准的患者，这个比例可能只有1%左右^[9]。

继续支持RDN治疗RH的学者认为：①通过阻滞肾交感神经来控制血压有很多依据，已被许多动物试验和外科实践证明。RDN用于临床研究不到10年的时间，还有很多问题需要我们去解决，比如：患者肾交感神经兴奋性与高血压是否相关，如何评估去肾神经的程度，治疗环节的规范化，去肾神经器械的有效性，等等。如果把这些问题解决好，RDN就不会显得那么盲目了^[10]。②SYMPLICITY HTN-3试验看似完美，实际有很多不足之处。例如：降压药不固定、术者经验不足、器械消融肾神经效果无法评估等造成试验结果并不可靠^[11]。③纳入1000名患者的全球SYMPLICITY注册研究结果表明，RDN能有效安全地降低难治性高血压患者的总体血压水平^[12]，这显然与SYMPLICITY HTN-3结果不符。

阜外医院在RDN方面积累的经验

阜外医院自2011年开始开展动物RDN实验，2012年2月用SIMPLICITY肾动脉专用导管完成国内首例RDN治疗顽固性高血压。目前经过立项和伦理批准的有4个研究，已完成2个研究。第一个研究是用SYMPLICITY导管对14例顽固性高血压患者行RDN^[13]，随访期1年。研究对术前、术后1个月、3个月、6个月、12个月各节点的动态血压、家庭自测血压及诊室血压持续监测。此外，在术后6个月对肾动脉进行CT扫描和肾功能评估。平均动态收缩压降低13-15 mm Hg，平均动态舒张压降低8-10 mm Hg；降压药的使用也显著减少（由术前平均4.3种降至术后平均2.5种）。患者的肾功能保持稳定，也未见血管并发症。第二个研究是LEPU-HTN前瞻性队列研究，该研究共纳入50例顽固性高血压患者。6个月随访结果显示，90%以上患者对去肾神经治疗应答良好，且未发生既往所担心的并发症等问题。至2015年底，阜外医院共完成103例RDN，汇总的经验主要包括以下几方面：①研究入选的患者除满足国际一般标准外，都进行严格的继发性高血压排查，并选择性检查交感神经活动性的相关指标，包括：抗交感药物试验，静息心率和24h平均心率检查等。②入选的患者相对年轻，平均40岁左右。目前国外发表的研究如SYMPLICITY HTN系列研究受试者的平均年龄约为70岁。③重视肾动脉解剖的个体差异，按其解剖特征选择导管入路，尽可能做到四象限消融。④根据消融点的阻抗和温度变化调整射频能量参数和射频点数，尽可能有效阻断较多肾神经。随着病例数的增加，阜外医院团队进行RDN的经验不断积累，疗效在进一步提高。

RDN未来需要重视的地方

未来我们需要从SYMPLICITY HTN-3试验中吸取教训，设计新的的试验，用新一代RDN设备重新评判RDN的疗效。以下三方面可能是RDN未来研究方向。

4.1 寻找更加适合RDN人群

未来纳入的受试者应在以下几方面多加考虑：①受试者血压应重新界定：包括SYMPLICITY HTN-3试验在内的大多数研究，受试者入组的血压标准是收缩压≥160 mm Hg，然而有关研究却表明^[14]，对于难治性高血压，160 mm Hg＜收缩压≥140 mm Hg，也适合进行RDN，这类高血压患者往往靶器官受损少，血压降低意义同样重大^[15]；②相比于单纯收缩压高血压受试者，收缩压与舒张压均高的受试者可能更适合RDN。单纯收缩期高血压往往意味着血管重构更严重，与收缩压和舒张压均高受试者相比，其血压下降不显著^[16]，应评价受试者动脉僵硬度。动脉僵硬度大的受试者，在RDN治疗过程中，导管贴壁、能量传递等方面均会受到影响，消融质量难以保证。在有关研究中^[17]，与中心动脉压（中心动脉压用来评价动脉僵硬程度）低的受试者相比，高的受试者血压下降程度偏低。③规范难治性高血压的筛选。参加SYMPLICITY HTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在顽固性高血压筛选方面存在很大的缺陷，如果难治性高血压筛选不严格，像白大衣性高血压、继发性高血压、患者依从性差以及用药不合理造成的高血压很容易被划为难治性高血压。因此建立一套合理的难治性高血压筛选规范是十分重要的。④RDN的受试者应相对年轻。年轻受试者血管条件好，交感神经活性高，对RDN的反应相对敏感^[18]。

4.2 进一步完善手术方法

手术方法十分重要，直接关系到交感神经能否被消融到位，以下几点需要我们去改进：①消融部位应考虑到肾动脉远端。早期的RDN研究通常对肾动脉开口及近端进行消融，因为此处交感神经密度是最高的，SYMPLICITY HTN-3试验也是选在这个地方^[19]。然而相关解剖研究表明^[20]，相比于肾动脉近端，远端的交感神经更靠近肾动脉。这样远端肾动脉的交感神经就更容易被射频能量破坏，消融效果就会更好^[21]。②我们不能忽略对肾动脉分支的消融。相关临床前期研究表明^[22]，相比于单独消融肾动脉主干，同时消融肾动脉主干和分支能破坏更多神经，更大程度地降低交感神经活性，从而产生更强的降压效果。③适当的增加消融点。一项SYMPLICITY HTN-3试验结果的多元分析表明，消融点的数量与血压下降是成正相关的^[23]。

4.3 完善消融器械

SYMPLICITY HTN-3试验使用的SYMPLICITY导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但存在一些不足：如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融^[24]。上海安通公司第二代IBERIS导管是一种环形多极消融导管，有4个电极，每个电极以5mm间隔分布在四个象限中。该消融导管不仅能准确定位，充分消融，而且在肾动脉主干及分级都可以使用。因为导管头端环形设计，被血管束缚后可发生螺旋形形变，径向支撑力非常大，可以保持血管开放，抵抗电极温度升高时诱发的肾动脉痉挛，保障血流通过。所以说，这种环形多电极导管比单极导管消融效果要好，可能带来革命性的消融效果。

IBERIS HTN-2试验是否将带来

RDN再次兴起？

IBERIS HTN-2的确是一项国内新发起的RDN临床研究，目的是验证上海安通医疗科技有限公司研发的多电极肾动脉射频消融导管治疗原发性高血压的安全性和有效性。此项研究在总结国内外前人研究的基础上，对试验设计做了以下改进：1）在整个研究过程中连续服用固定的三种不同降压机制药；2）入组时舒张压>90 mm Hg；3）选择中青年患者，年龄从以前的18～80岁改为18～65岁；4）静息心率>70次/min，这点虽然没有写进IBERIS HTN-2研究的入选标准，但是研究中心在入组受试者时要考查此参数。以上2-4三项入选标准作为受试者肾交感神经过度兴奋的临床依据。

通过这次试验，希望能解决SYMPLICITY HTN-3试验遗留下来的问题，即采用新的入选标准及新一代消融导管，给RDN究竟能否降血压一个科学的结论。安通公司发起的这个研究目前正处于招募受试者阶段，针对入选的受试者会有许多优惠，如：免费提供受试者降压药物；赠送家庭自测血压计；报销大部分手术费和住院费；以及适当的交通补助。

RDN降血压能“一劳永逸”吗？

RDN能降低因肾交感神经过度兴奋而导致的高血压，使过高的血压有明显的下降，原来不达标的血压达标，同时保护靶器官，减少降压药物的服用，提高生活质量，这才是RDN的使命。这也是IBERIS HTN-2试验入选标准不同于过去研究的原因。在不远的将来会有更好的技术去监测肾交感神经兴奋度，以此来指导RDN。相信那时候RDN会迎来它的科学时代。

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医师简介

蒋雄京
北京阜外心血管病医院
主任医师、教授、研究生导师
中国医学科学院阜外医院心内科主任医师，血管病中心副主任。长期从事难治性高血压和外周血管病的临床及科研工作，至今已主刀完成外周血管造影12000余例次，介入治疗（颈动脉、主动脉、肾动脉、四肢动脉及肾上腺动脉等）7500余例,手术相关的并发症<1.5%,疗效达到国际先进水平。近年来在国际上首先开展经肘前静脉行分侧肾上腺静脉取血，在国内率先开展了经皮去肾交感神经治疗顽固性高血压、选择性肾上腺动脉化学消融治疗原醛及外周血管介入与心脏外科复合手术，开启了我国经皮导管介入治疗的新领域。科研工作重点包括：1. 外周血管病的诊断和治疗； 2.顽固性高血压的诊断和治疗；3.高血压流行病学与临床试验； 4. 动脉硬度与心血管危险。本人主持的在研课题七项，中国澳大利亚合作研究二项，国家自然科学基金课题一项，北京市创新课题一项，参加国家科技攻关课题三项、北京市重点攻关课题二项、院所课题二项。拥有专利7项。已发表SCI论文42篇，中文核心期刊论文200余篇。

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