作者简介
V, 本科毕业于清华大学生物系，约翰霍普金斯医学院神经科学博士。
有的病，就是难治。阿尔兹海默症（AD）便是其中之一。
AD大家都不陌生，俗称老年痴呆。80岁以上的老年人中约有20-30%患有AD。要是得了这种病，记忆力不断衰退，思维迟缓，情绪容易波动，抑郁、淡漠、焦虑、烦躁，早中期还容易走失，进而生活难以自理，卧床不起，晚期发展到拒食、难以控制排泄等等，极难护理。
据估算，美国每年AD所造成的社会成本近千亿美元。病患老人自身的痛苦和家人护理付出的心血更是无法用金钱来衡量。
如果有一种好药来对付它，大家都能够神清气爽思维活跃地活到老，这个愿望多么美好。遗憾的是期望与现实总还有距离。这里和大家聊聊对付AD的药物研发的进展情况。
现在最好的药好到什么程度？
答案是
效果非常凑合
。
迄今，美国FDA针对AD先后批准了五种药。拿最近的一个rivastigamine来说，
其效果是大约能ADAS-Cog测试分数能少个2分。
什么意思呢？
ADAS-Cog是测量AD的一个量表。考一份包括测听说读写、识图记忆的试卷，满分是70分，一般正常头脑灵活的人能得5分（此测试分数越低越好），AD病人平均是得30多分。
服用rivastigamine半年一年，比不吃这药的能少个2分。也就是说，
只是使症状变得更差的程度能稍稍减缓一点，慢了2分。
不做试卷的话，恐怕很难体会吃不吃药、停没停药的差别了。这样极其微弱的疗效，显然也不能减轻家人护理的负担。
确实效果比较弱，但在研发出更有疗效的新药上市之前，也就只好凑合着吃，总比没有好。
新药新希望
可喜的是，近年来，针对 AD的新药研发，无论是学界还是业界，一大批科学家和研发人员都在披星戴月地砥砺前行，不懈探索。
现在，大家对一种新药寄予厚望。这种新药和上面说过的以前5个获批的药不一样，
它专克血浆和脑浆里流淌的一种叫A-beta的成分。
回顾研发这种专克A-beta成分的新药的历程，是非常艰辛的。
起初，科学家们对AD束手无策，搞不清敌人是谁，藏在哪里。直到发现最大嫌凶Abeta。
A-beta有点来头。
A-beta像奶粉。平时溶化在血浆和脑浆里相安无事，但搞不好会结成块，沉淀，把脑浆搞成像锅粥。
发现Abeta病变也是经过挺曲折的研究过程的。试想，大量老人逐渐不太能记事儿，知道老年痴呆的问题出在大脑，但从何入手，如何破解？有很多病可以用动物做研究和试验，但猪狗猫鼠都不得老年痴呆症啊。
原始办法就是解剖探查。果然，
通过遗体解剖发现，许多AD病人大脑中有Abeta沉淀的粥样。
上世纪90年代以后，随着基因技术发展，又开始研究少数有AD遗传史的家族。这些病人一般发病早、症状急。一测基因，巧的是，基本都带有Abeta相关的基因突变。
再把Abeta弄到小鼠脑子里模拟沉淀的样子。果然小鼠迷迷糊糊认不清方向，在澡盆儿里游个泳都找不着北。
看来有戏，于是攻克AD的目标锁定Abeta。
可是，希望是光明的，现实是残酷的。二十年来，各种专门针对Abeta设计的药物研究仍无一成功。但每一次失败，更加坚定大家一定要攻下Abeta的信心，因为好像总只是差了那么点意思。
越失败越有信心
第一波Abeta药，是小分子。
什么是小分子？就是传统的化学药（而不是发酵罐里长的大分子“生物药”）。我们绝大多数常用药都是小分子药。
因为化学的原因，小分子药没法儿直接干掉Abeta，只能间接干。或者阻断其合成，或者促进其分解。第一波Abeta药几乎以无效失败告终，反正看不见脑子里是否那锅粥被药给清了。说不定这些药根本没能进入脑子、或者进去了没能阻断Abeta变成粥呢？
一波失败后，有的科学家和制药公司开始动摇，但不服气的还大有人在：再试！
第二波生物药，
可以清楚直接地干掉Abeta。试了也不行，实验到试验，效果不是不明显就是不稳定。更多人动摇了，但坚定的更加坚定。坚定派讨论后形成共识，猜测药效差的原因有三：
一是给药太晚。
70岁才吃上药。但说不定60岁开始就慢慢成粥了呢？不行不行。
二是这些人到底有没有Abeta粥？
要知道有30% AD病人是没有Abeta粥样的。但又没法做临床实验前先每个人开脑子看看。可能临床实验没选对病人？
三是这药到底有没有干掉脑子里Abeta？
虽然体外试管实验做的漂亮，要知道脑浆（好吧术语叫CSF）和体循环之间有一道屏障，一般药不太挤得过去。即使挤进去了那么一点儿说不定量不够呢？
再说Abeta粥成分和存在形态也不简单。有溶化在汤里的，有刚刚沉淀成粉的，也有结块儿了的。说不定药干掉汤里的，留了粉，汤汤粉粉都干掉了，凝块的溶了吗？无图无真相，究竟败在哪道坎上呢。
但是，再难的题也总会有人去解。
这就是为何礼来制药公司的solanezumab非常备受关注。
Solanezumab的故事
Sola吸取了前辈失败的经验，临床实验设计上基本解决了以上三个疑问。
首先，实验人群前移到了AD较早期（“mild”阶段）。解决了怀疑一。
其次，因为近年的新技术，不用开脑也能看到是否有Abeta粥。Sola临床实验专门只挑了有粥的病人。解决了怀疑二。
第三，sola一石二鸟（二粥？）不仅能干掉血浆里的Abeta汤，还有千分之一挤入大脑，能干掉一些Abeta条和块。解决了怀疑三。
说到这里，我们真同情制药公司研发一个新药有多不易。除了基本解决这些主要问题，sola还解决了一些之前临床设计和操作的其他影响疗效的问题。
Sola一期二期研发一路表现甚好。所谓甚好，就是在ADAS-Cog和类似量表的检测中显示出有较明显地略延缓病程的效果。虽然延缓效果不大还只是“略”、更不能逆转甚至根治，但业内也普遍认为已经非常不容易了。
可惜，去年底，
礼来制药公司宣布：Sola失败了
。说失败，是实验统计不显著，无法确认疗效。
看似天意弄人，sola组与对照组比对，在几乎每一期实验的每个量表里，表现都是略优那么一丁点儿。似乎Abeta就站在咫尺之遥招手说：“来啊，加把劲儿你就能够着（抓住我）。”
Abeta如果是人，性格一定很作。
Abeta坚定派的最后希望？
同样是去年底，美国阿尔兹海默一个高规格学术会议（CTAD）上，sola研究组汇报了结果。与会者一致深感遗憾。但遗憾之余，坚定派和怀疑派又起唇枪舌剑，火药味不可谓不浓。
有意思的是，看着同样的数据。坚定派说，缘悭一面，但结果证明Abeta是有效靶点，跳跳就能够得着。怀疑派说，十几年了，无数失败证明Abeta是镜花水月。
令人欢欣鼓舞的是：坚定派有一个寄予下一波厚望的重器，就是Aducanumab。
如果说sola是iphone 3，adu可以说是iphone 6。做到极致，有点难升级了。
