生物钟起源

生物钟，也称“生理钟”，是生物体一切生命活动的内在节律。“吃喝拉撒睡”皆有定时，随生理时钟周期循环。我们常说“睡觉睡到自然醒”是人生一大享乐，而“自然醒”就是人体生物钟的作用结果。如何跟随自身规律科学地生活，尽在下文：揭开生物钟起源之谜！

生物钟起源

The origin of biological clocks | Science News

译者：果果向前冲     原文作者：TINA HESMAN SAEY 

生命周期。遍布人体的生物钟保持生命活动24小时正常进行。新的研究清楚地展现了生物钟的起源和演变历程。

地球有规律可循，每24小时绕地轴自转一周，其表面交替，或沐浴于阳光中，或湮没于黑暗里。

从藻类到人的一切生物体都随着地球日夜更替的节拍发生适时地演变。他们借助这世上最最重要的“计时器”进化着，以日为单位计时，也称生理时钟。生物体可做好时间规划，才不至于被日出又日落搞得措手不及。

人类大脑中有个主时钟，可根据光线亮暗同步睡眠和觉醒。类似这样的时钟真不少。人体每一个细胞内都有一挂钟嘀嗒作响。“不仅肝里有钟，脂肪组织里有钟，就连脾脏里也有钟。”苏格兰格拉斯哥大学的时间生物学家芭芭拉·海尔姆说道。这些时钟指定睡觉模式和用餐时间，控制荷尔蒙分泌，调节人体的糖反应以及其他许多其他重要的生物反应。

不少科学家指出，有了时钟，就有了进化优势。贯穿整个历史进程，物种的生物钟不断在演变。尽管生物钟很常见也很重要，但它到底缘何而起却已成为一大深邃而久远的谜团。

许多科学家都赞同这样一种观点：不同生物体互不干扰，独立形成生物钟，且能重塑自己的齿轮。生物体此举或许是为了保护自身脆弱的基因（DNA）免受太阳紫外线的伤害。但也有一小部分研究者不以为然。他们认为所有子钟必来自同一母钟，母钟发生进化以保护细胞不受氧化损伤，或者还有其他的未知好处。 

简单的不能再简单的生物钟众多，蓝藻就有一个，含三个蛋白质齿轮。临近黄昏，KaiA帮助KaiC获取紫色磷酸；到了晚上，KaiB阻断KaiA活动，并在黎明之时从KaiC处夺取磷酸。这种生物钟还可助蓝藻在光下同步光合作用。图片来源：安娜陈/《科学进步》2015

原始生物钟可能没有如今科学家们所研究的生物钟这么精密。研究者表明，时钟始祖一开始虽简单如日晷，但却为打造一个更为详密的机制奠定下基础，现今从控制血压到睡觉时间，一切尽在掌握之中。

生物钟既无齿轮，也无指针，由RNA分子和蛋白质组成，会产生大量震荡。特定的生物钟蛋白会在特定时段开始复制信使RNA，以供细胞批量生产其他生物钟蛋白。最终等蛋白数量达到一定水平时，信使RNA就会停止复制。自我抑制蛋白自动分解或遭到其他蛋白蚕食，直至水平低于某一阈值时，就表示需要再一次批处理了，接着上述过程又开始循环。

恰如人类打造出劳力士、天美时、斯沃琪等品牌手表那样，包括蓝藻菌、真菌、植物和昆虫在内的生物体也都创造了自己的生物钟。数字表和石英钟装置的精密度存在差异，这些生物体内的周期蛋白也各不相同。但它们能够借助可预测因素记录时间，如信使RNA的涨落以及蛋白质的量变。

毫无疑问，今天的生物钟对生存在地表的大多数生物体而言都是一件必备品。然而那些避光论起源说又能否说得通呢？

“避光”说的一大证据即细胞易于在晚上借着夜色的掩护复制DNA，并修护白天累积的紫外线造成的损伤。用于带动生物钟的一些相同蛋白质齿轮也参与DNA修复，进一步巩固连接。

英格兰剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的生理细胞生物学家约翰·奥尼尔说到，“想法虽好，就是与现代数据并不相符。”

回首向来处

作为一位重塑生物钟起源说的科学家，奥尼尔表示，也有一些证据性的言论反对“避光”作为生物钟进化的常见推力一说。

若周期循环是为了保护DNA，有人难免就会想只有DNA需要保护时，这种循环才会发生。而事实是没有DNA的试管中也存在生理节律。

以聚球藻为人所知的蓝藻菌也称蓝藻，有着最简单的生理时钟。它只含三类蛋白质，分别是KaiA，KaiB和KaiC。这三大部件，连同两类辅助蛋白，可助藻类在日出之时储存蛋白质，以备光合作用之需，维持其他重要的日常活动。

2005年日本名古屋大学的高雄近藤和他的同事在《科学》上发表报告称，将三类时钟蛋白放入试管，再加入三磷酸腺苷所产生的能量，也即ATP，生理时钟便会有规律地从KaiC中加减磷酸分子。报告表明生理时钟没有DNA也能运转，这一发现震惊生理节律研究界。同时也揭示了维持时间并不需要控制信使RNA和蛋白质的复制。

早在10亿多年前，蓝藻以及那些谜一样不知名的各类昆虫、动物的先祖就已经形成进化树中的不同分支。长形时钟蛋白和哺乳动物体内的中央计时蛋白也千差万别。因此，有研究者猜测无DNA的有机体内的生理时钟比蓝藻要复杂的多。

过山车般的昼夜节点

以果蝇为例，众多生理时钟的“装置”中，蛋白质（实线）、信使RNA（虚线）在一天中特定时段起起落落。如该计算机模型所示，时钟曲线（紫），时间曲线（灰）、周期曲线（蓝）这三大重要的生物钟齿轮每隔24小时达到一次峰值和谷值。不受干扰的情况下，生物钟会日复一日的运转，产生行动波。图片来源：陈莉等 / 《BMC系统生物学》，2010

奥尼尔与剑桥大学的合伙人瑞迪一致认为，可以在其他地方找到不含DNA的生物钟。而人体红细胞无核无DNA，他们遂决定从中寻找生物钟。没有DNA，信使RNA就无法复制，而这恰恰是传统生物钟运作中必不可少的一步。但即便如此，红细胞还是存在昼夜节律，2011年奥尼尔和瑞迪发表在《自然》上的报告显示。

蛋白质和信使RNA的周期循环能够随太阳东升西落同步真核细胞的昼夜节律，而红细胞的生物钟则完全不同。在持久的昼夜节律中，红细胞中的抗氧化蛋白又称过氧化物还原酶通过吸收或释放氧分子，帮助消除细胞在日常能量生产过程中的副产品——过氧化氢。过氧化氢与其他氧化物结合产生氧化还原反应，会损坏许多细胞成分，因此不时地清理对细胞存活至关重要。

大范围的有机体中都含有抗氧化蛋白，包括一种名为绿藻的海藻。奥尼尔和瑞迪与其他研究员协同工作，在绿藻中检测出了抗氧化蛋白。“和红细胞一样，绿藻也有昼夜节律，”奥尼尔说。附着在抗氧化蛋白上的氧分子量在24小时周期内起伏不定。同年，该研究小组将这项发现发表在《自然》上。

一年后，他们又在该杂志上发表报告，称自己在果蝇、拟南芥（一种植物）、粗糙脉孢霉（一种真菌）、长形蛋白蓝藻和一种名为盐杆菌的古细菌中发现了抗氧化蛋白的循环周期。综上，这些生物体代表了生命体的所有主要领域。如果每个生命领域都有抗氧化蛋白生物钟，那么这些抗氧化物质就古老了，也许要追溯到几十亿年前。

氧气的威胁

没人知道抗氧化物生物钟出现的确切时间，但奥尼尔脑中有一个时间框架：25亿年前。

那时，蓝藻刚开始通过光合作用补充能量以维持生命活动，也刚开始在“大氧化事件”中释放大量氧气。现在看来，虽说光合作用和富氧大气层不可或缺，但对于前寒武纪的生命体来说氧气如同毒药。那些无法在富氧环境中生存的有机体，要么死掉，要么消失在了厌氧的深海。“如果它们没死绝，就必须适应，”奥尼尔说。

氧气问题主要出现在白天，因为白天光合作用发挥作用，释放氧气。这时这些有机体会开启抗氧化防御以求生存。通过将过氧化物酶与氧分子剥离，它们可以在太阳升起时吸收大量的过氧化氢。比起反应机制，一个能够预测氧气何时到来的定时机制将会成为“一项巨大的优势”，奥尼尔说，“而这是它们天生的。”

原始生物钟。某末位共同祖先的单细胞后裔也许早已发展出一个原始生物钟。原始生物钟也许最早出现在某原始动物、植物或者真菌身上，以应对环境挑战，如氧中毒。条形图显示了今日的部分生物钟存在时长。图片来源：埃德加等/《自然》，2012

过氧化物酶本身并非生物钟齿轮，而更像是生物钟的指针；附着在它们身上的氧分子是一个时间指示器，由未知的更为古老的核心计时器控制。这种神奇的生物钟优势极大，历经有机体进化遗留下来，必要时还能校正。奥尼尔认为，就像手表能告诉我们时区、时间和日期信息一样，生物钟也演化出一些成分，以时刻记录环境挑战。

有其他研究者提出，由于蓝藻，动物和植物的生物钟蛋白质大不相同，所以它们的祖先在生物钟演化过程中必然是互相独立的。但奥尼尔表示，即使核心部位不同，但“你总是能找到用以设定生物钟时速的相同激酶。”

激酶是一种蛋白质，它可以通过转移磷酸分子来破环其他蛋白质，或改变它们的功能。酪蛋白激酶1（CK1）和糖原合成酶激酶3（GSK3）是两种最重要的激酶，奥尼尔发现，它们在酶类生物钟形成过程中作用重大。而它们或许就是他和其他研究员一直在寻找的原始生物钟。

奥尼尔，连同哥伦比亚大学的海伦·考斯顿及其同事一道，在4月20日《当代生物学》上发表的报告中表示，即使没有生物钟的生物体也存在受激酶驱使的酶类周期。面包酵母和酿酒酵母既没有生物钟蛋白，也没有24小时循环周期。但这并不意味着它们不能计时。反而24小时内会出现八次时长约为三个小时的呼吸振荡，这期间耗氧量会上下起伏。利用化学手段干扰CK1的酵母版CK1减缓了酵母的振荡速度。研究人员表示，干扰CK1也改变了鼠类细胞的生物钟。

“没有时光机帮助我们穿越时空验证任何假说，这是所有进化学说共有的问题。”

 —— 约翰·奥尼尔，MRC 分子生物学实验室

这些研究表明，激酶对于建立生物钟的昼夜节律十分重要。研究人员认为，激酶也许已经建立了一个简易定时器，这种定时器类似于蓝藻中的KaiA，B，C系统。奥尼尔表示，在这些简单的齿轮各就各位后，生物体可能又添加了其他齿轮，这才形成了今天的生物钟。然而，目前仍无法证明激酶就是产生今天生物钟的始祖生物钟。

奥尼尔承认还存在另外一种可能，也许始祖生物钟根本就不存在。细胞生物学也许只是受到了有规律模式的生化反应驱动。他说，“我不喜欢这可能性，因为不管对错与否，都很难验证”。倒回去找到主时钟是证明其荒谬性的唯一出路。但让奥尼尔遗憾的是，“没有时光机就无法验证是所有进化学说共同的难题。”

独立进化论

并非所有人都迷信抗氧化酶假说。“他们有一项宏伟计划，”日裔美籍的约瑟夫·塔卡哈石说。他是德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的生物规律遗传学者兼神经系统科学家。“只是没有证据罢了。”

奥尼尔也承认，确有此事。“我们缺乏一种机制。”他们拥有的不过是与传统模型相对立的一些观察结果。传统观点认为，生理时钟是控制蛋白质和信使RNA复制和转录的一种机器，进而演变为一种避光机制。

精确定时：激酶是原始生物钟中类似齿轮装置的一类酶。如今的激酶相当于起搏器作用于许多生物钟。一种名为Swe1的激酶可决定面包酵母耗氧周期的快慢。一个周期通常持续3个小时（如图上曲线所示），但如果出现突变，移除了Swe1，上述周期就会缩短（如图下曲线所示）。图片来源：H. 考斯顿等/《现代生物学2015》

奥尼尔的中心论点在于，必定存在一个原始母钟，而所有有机体的生理时钟都在此基础发展而来。不过其他研究者并没有一口否决独立进化的学说。

苏姗·戈尔登是加利福尼亚大学的微生物学家，她表示，“我们不该做出难以建立时钟这种假设”。大自然中现有的计时机制早就遗留下来的。有机体可能还尝试并拒绝过其他一些计时机制或节律。最近，有独立的研究小组发现，海生蠕虫体内的是农历钟，而海虱的是潮汐钟。戈尔登的实验室小组正在研究蓝藻菌的生物钟，观察它能否在不同的时间长度内运行，例如以周、以小时计，而不是以日计。

现实世界的优势

尽管无人能找出原始母钟，但一些科学家已经在探讨这种机制起作用的本质原因了。避免氧中毒，逃离光线损伤并非生物钟出现的唯二原因。一些研究人员表示，分子是生化链反应的必备因素。而拥有生物钟的优势也许在于，通过为分子创造一个生产时间表，将互相矛盾的化学反应分隔开来、使细胞运行更顺畅。

塔卡哈石说，“我们奇怪于为何每天生物钟的新陈代谢都要关关合合，而非不停歇的进行下去”。他和同事正在验证一个假说，即依据生物钟规律进行大规模生产比长时期进行小规模生产节约能量。2010年一项计算机模拟的结果显示，生物钟可为机体节约足以使其增长速度提升15%的能量。但是，现实世界中很难量化这一优势。

节约能量：失明的墨西哥脂鲤居住在黑暗的洞穴里，但是它们的生物钟总是停留在白天模式。这种单一模式使它的耗氧量稳定（如下方曲线所示）以节约能量。相比之下，居住在表层水的墨西哥脂鲤在白天的耗氧量就大的多（如上方曲线所示）。图片来源：D. 莫兰等人/《公共科学图书馆期刊 2014》

《新西兰植物&食物研究公司》的生理学家达米安·莫兰发现，有一种现存的自然试验可以用来验证节能假说。他和在瑞典的同事们研究了一种名为墨西哥脂鲤的鱼，观察耗氧能力。有些鱼生活在浅水区。而在墨西哥北部的Pachon洞穴里，有些鱼没有眼睛，一辈子生活在黑暗里。洞穴鱼的生物钟虽然发生了演变，却永远停留在白天模式。

莫兰将浅水区的鱼和洞穴鱼置于游泳管道中，让水流经过它们，使它们连续几日都缓缓游动。他测量了鱼儿所需的氧气量。不出所料，浅水鱼白天的耗氧量高于晚上，而洞穴鱼的耗氧量昼夜相同。他回想当时的想法，“可能是个体的原因”。“所以我们又放进新的洞穴鱼。”但得到结果还是一样。

去年9月，该研究团队在《公共科学图书馆期刊》发文称，洞穴鱼全天新陈代谢平稳，不受光线周期刺激的影响，可节省27%的能量。黑暗环境中做实验时，洞穴鱼表现更为优异，比浅水鱼节约38%的能量。

但该发现并不意味着塔卡哈石认为生物钟在有规可循的世界中能节省能量这一观点是错的。只不过是说洞穴鱼生存一个相对恒定的环境中，一直处在黑暗里。因此，莫兰开始思考，“是什么促使新陈代谢？”如果鱼儿进行新陈代谢是在做准备，“而它准备的事情却没有发生，那也太可惜了。”然在这个太阳升起很寻常的世界里，生物钟或许确实有大把的选择。

仅凭一些动物在极端环境下有迥然不同的生物钟这一事实，并不意味着毫无规律的生活适合所有个体。格拉斯哥的时间生物学家海尔姆指出，“，我对没有生物钟生活更美好这一说法深表怀疑，除非是一些罕见的情况”。她表示，洞穴鱼没有眼睛，但没人会说，这意味着眼睛不重要。

戈尔登也说，“也许生物钟的进化不是单一原因引起的。”她还说，“生物钟之所以必要，也许是为了不受周遭环境的摆弄。”

注：这篇文章发表在2015年7月25的期刊上，标题是“生命周期：打破生物钟进化的传统模式”。

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原文来源：sciencenews.org

原文地址：https://www.sciencenews.org/article/origin-biological-clocks

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