【4065】RATIONALE-305研究3年随访与中国人群数据添力证，中国原研实力再铸胃癌一线长生存

邱妙珍教授：RATIONALE-305研究是聚焦于晚期胃癌一线免疫联合化疗的一项全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验。其全球数据已在2023年ASCO-GI及ESMO年会上公布。此次在2024 ESMO及CSCO年会上重点公布了3年随访数据及中国人群数据，而中国人群数据不负众望表现得更为优秀。

中国胃癌疾病负担沉重，根据GLOBOCAN 2022的数据，胃癌在中国的发病率居第5位，死亡率居第3位，并且我国胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大等特点，约40%的患者在初诊时就已经是晚期。这些患者亟需新的有效的治疗方法，因为目前常规化疗的中位总生存期（OS）难以突破1年。正是基于这一背景，RATIONALE-305研究应运而生。我们期望该研究能够立足中国，放眼全球，希望能够以中国为基础，并观察替雷利珠单抗在全球胃癌患者中的疗效。

RATIONALE-305研究共纳入了997例患者，涵盖了来自全球13个国家和地区的141个临床中心，各地区入组患者比例与胃癌全球患者分布一致，旨在全面检验替雷利珠单抗治疗胃癌的疗效与安全性。该研究的主要终点为PD-L1 TAP≥5%人群和意向性治疗（ITT）人群的OS。既往数据已证实，在ITT人群中，相比于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了胃癌患者的生存期，中位OS由12.9个月提升至15.0个月，死亡风险降低了20%。而PD-L1 TAP≥5%人群的生存获益更是从12.6个月提高至17.2个月，死亡风险下降26%。因此，不论是ITT人群，还是PD-L1高表达人群，晚期胃癌患者接受替雷利珠单抗联合化疗都能带来显著的生存期改善。而在2年OS率方面，ITT人群与PD-L1阳性人群分别达到33%与38%。进一步的亚组分析显示，不论患者是否有腹膜转移或肝转移，不管PS评分是0分还是1分，替雷利珠单抗联合化疗都可以为患者带来显著的OS获益。特别值得一提的是，对于胃癌预后最差的一类患者即腹膜转移患者，RATIONALE-305研究首个证实了免疫联合化疗能够带来获益。

2024年ESMO年会更新的RATIONALE-305研究3年随访数据显示，替雷利珠单抗联合化疗方案在OS、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）等方面均显著优于安慰剂联合化疗组，两组的3年OS率、PFS率、DOR率分别为20.7% vs 13.4%、15% vs 7.5%、24.5% vs 14.4%，且无新的安全性信号，再次力证该方案的良好疗效与安全性。而这些数据也进一步证实了替雷利珠单抗联合化疗方案在治疗胃癌中的巨大潜力。

2024 CSCO大会公布的中国人群数据显示，无论在全人群还是PD-L1阳性人群，替雷利珠单抗联合化疗方案较安慰剂联合化疗方案的OS和PFS均更优。全人群：中位OS 15.7个月 vs 13.0个月（HR=0.77），中位PFS 6.8个月 vs 6.8个月（HR=0.73）。PD-L1阳性人群：中位OS 18.4个月 vs 12.5个月（HR=0.63），中位PFS 7.0个月 vs 6.8个月（HR=0.66）。

邱妙珍教授：RATIONALE-305研究的设计的确有许多独特之处，其在设计之初就基于立足中国、放眼全球的大局，既考虑到中国胃癌患者的特殊性，又兼顾了国际化布局，而以下三大亮点更是值得称道：

一是维持治疗模式灵活，高度契合临床。在既往同类型临床研究中，免疫联合化疗维持治疗并没有公认的模式。例如在CheckMate 649研究中就没有明确提出维持治疗的理念；而ORIENT-16研究虽然提及维持治疗，但其治疗方案是统一的，即PD-1抗体或安慰剂联合卡培他滨。而我们在临床实践中发现，有一部分患者对卡培他滨的耐受性与依从性较差，患者可能会出现恶心呕吐等消化道反应或是手足综合征等不良反应，这使得患者无法很好地按期口服该药。因此在设计维持治疗方案时，徐瑞华院长便考虑到了一点，在维持治疗方案的设计上我们给予了更为灵活的设计，允许PD-1抗体联合卡培他滨或是单纯使用PD-1抗体进行维持治疗。相信后续对于维持治疗方案的进一步分层分析能够为患者制定合适的维持治疗方案提供指导。

二是随机分层因素全面，直击临床难点。研究设置了包含PD-L1表达水平、化疗方案等在内的多项分层因素，尤其是临床关注的重点问题——腹膜转移被纳入分层因素。腹膜转移是胃癌中最为常见一个转移部位，也是公认的预后最差的一种转移类型。在RATIONALE-305研究问世之前，临床上极具争议性的话题便是腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益。一些回顾性研究分析认为，腹膜免疫微环境更“冷”，可能不能从免疫联合治疗中获益。当直面这一临床难点与热点问题时，我们首次将腹膜转移因素纳入分层因素，研究入组患者中腹膜转移患者占比超过了40%，这与临床实践中所观察到的比例非常接近。RATIONALE-305成为当前已发布的晚期胃癌一线免疫联合治疗Ⅲ期临床研究中腹膜转移患者占比最高的一项研究。

三是亚组全面获益，为腹膜转移人群带来循证依据。RATIONALE-305研究设计之初便是放眼全球的研究，因此在人群选择上覆盖了亚洲、欧美国家等不同地域和种族的人群，研究中入组人群分布与全球胃癌流行病学中的分布基本均衡。在所有可分析亚组中，无论是年龄、种族、性别、地域等人口学因素，还是疾病相关因素，如原发灶分期、转移部位个数、肝转移、腹膜转移等因素，都观察到了一致的、显著的生存获益。RATIONALE-305研究是首个在前瞻性研究的分层因素这一级别证实了免疫治疗在腹膜转移人群中，与全人群的获益一致，进而为这类临床占比高达40%~50%患者的治疗提供了高级别的医学证据指导，让临床治疗更有底气。替雷利珠单抗是目前唯一被证实无论转移部位如何都可为患者带来生存获益的PD-1抗体。目前我们也对不同转移部位的数据进行了分析，打算将其投稿至2025年的ASCO-GI会议上，届时将向大家详细汇报替雷利珠单抗在不同转移部位的疗效与生存数据。

邱妙珍教授：我们之所以关注和重视免疫治疗，很重要的一点便是因为免疫治疗可能会带来持续的缓解，这是既往的治疗手段，包括化疗与靶向治疗，都无法企及的高度。在传统的化疗时代，胃癌治疗有效率徘徊于百分之四五十，平均缓解时间也多在五六个月，而这还是一线治疗，如果是二线治疗，则平均缓解时间可能仅为三四个月，这也意味着即便再有效的方案在数月之后仍然会使疾病出现进展，让肿瘤对原本的治疗方案耐药。因此我们一直希望能够有一种新的治疗手段可以让患者实现“慢病化”管理。我常言，当前肿瘤治疗的目标也许不是根治，而是可以像高血压、糖尿病一样，让患者与肿瘤实现“和平共处”，让患者“带瘤生存”。而要想达到带瘤生存首先就需要有一种药物能够持续、有效地抑制肿瘤的生长，免疫治疗就给予了我们希望。目前在个别研究或一些瘤种中已经看到免疫治疗所带来的持续缓解信号，因此我们也非常希望胃癌能够重复这一情形。

在RATIONALE-305研究公布的3年OS率与PFS率上，与安慰剂组相比均提升了1倍左右，而ITT人群的3年OS率与PFS率更是令人振奋。ITT人群替雷利珠单抗组和安慰剂组3年OS率分别为21%和13%，PFS率分别为15%和7.5%，替雷利珠单抗组3年持续缓解率也接近25%。这意味着有近1/4的患者肿瘤控制时间能够超过3年。通常而言，评价一个方案是否有效，将来是否还能够被再次使用，一般都看其持续有效时间能否超过半年。替雷利珠单抗的出色表现，也让我们有希望去追求肿瘤的慢病化管理，让部分患者与肿瘤和平共处。后续我们将会进一步分析这类长生存患者的特征，并与大家分享其中的一些案例，因为有一些患者不仅实现了带瘤生存，甚至达到了完全缓解，也即治愈状态。

上述这一切优异的疗效与替雷利珠单抗独特的结构优势密不可分。替雷利珠单抗是首个成功进行Fc段改造的PD-1抗体，其可以有效避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而减少T细胞损耗，让T细胞可以更长时间发挥抗肿瘤作用。此外，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，这使得抗体能够长时间结合在肿瘤细胞表面，进而持续发挥肿瘤杀伤作用。这也在一定程度上解释了RATIONALE-305研究之所以能够取得如此高的持续缓解率的原因。

邱妙珍教授：与大家分享一个信息，在今年的10月28日，美国食品药品监督局（FDA）官员将会来我们中心对RATIONALE-305研究进行稽查，这将会助力替雷利珠单抗联合化疗方案在美国获批。我们中心在研究过程中入组了121例患者，其中我本人就入组了50多例患者。我们对成功通过稽查充满信心。

可以看到最近几年由中国学者开展的临床研究越来越多地得到了国际的认可与推广，而替雷利珠单抗相关适应证在海外获批也已经不是第一次。在2023年9月，替雷利珠单抗获得了欧洲药品管理局（EMA）食管鳞癌一线治疗的适应证；在2024年3月15日，美国FDA也批准了替雷利珠单抗治疗晚期食管鳞癌。至此，替雷利珠单抗成为首个在欧美双获批的中国原研PD-1/PD-L1单抗。在2024年4月，替雷利珠单抗3项非小细胞肺癌的一线及二线治疗适应证同时在欧盟获批。4月30日，基于RATIONALE-305研究，替雷利珠单抗联合化疗在中国获批胃癌一线适应证，并于2024年2月27日获美国FDA受理一线胃癌适应证的生物制品许可申请（BLA），此次10月的稽查也将助力其在年底获批。此次全文发表于国际知名医学期刊BMJ是对于替雷利珠单抗的又一有力认可，是中国高水平研究从跟随走向引领的里程碑。

当前替雷利珠单抗已在多个实体瘤中证实了其优异的疗效与安全性。在9月26日美国FDA召开的PD-1抗体胃癌适应证听证会上，有3家公司汇报了他们的数据，其中2家为进口药物，只有替雷利珠单抗所在公司是被邀请参会的。这从侧面反映了美国FDA有计划去批准替雷利珠单抗的相关适应证，因此需要更为详细地了解该研究的数据。对于胃癌一线治疗适应证“出海获批”，我们非常有信心。替雷利珠单抗多项研究的成功，既向国内医药研发领域注入了信心，又向世界展示了中国制药行业的国际竞争力。我们非常期待替雷利珠单抗胃癌一线适应证在包括美国、欧盟、日本、韩国等世界其他地区早日获批，进而为全球胃癌患者带来疗效与安全性俱佳的治疗方案，助力更多患者实现长生存！